系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物簡介

2018-05-22 來源：藥渡標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：對于該病目前還沒有根治的辦法，僅能達到病情緩解，治療原則為積極控制狼瘡活動、改善和阻止臟器損害。常用藥物主要有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗瘧藥和非甾體抗炎藥等。除此之外還可使用生物制劑，如利妥昔單抗、貝利木單抗。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡簡介

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，好發(fā)于生育年齡女性。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征。

在美國多地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查報告顯示，SLE的患病率為14.6~122/10萬人；我國大樣本的一次性調(diào)查(>3萬人)顯示SLE的患病率為70/10萬人，婦女中則高達113/10萬人。SLE為兒童常見風(fēng)濕性疾病之一，兒童的發(fā)病率國外報道為(0.36~0.60)/10萬人，亞洲地區(qū)的日本報道每年患病率為0.47/10萬人，我國臺灣地區(qū)16歲以下兒童患病率為6.3(5.7~7.0)/10萬人。目前尚無我國大陸地區(qū)兒童SLE發(fā)病率或患病率的報道，但小樣本的病例顯示男女患病比例為1：(3.9~5.93)。

SLE病情輕重程度分類：1)輕型SLE：指SLE診斷明確或高度懷疑者，但臨場穩(wěn)定且無明顯內(nèi)臟損害。2)中型SLE：指有明顯重要臟器受累及且需要治療的患者。3)重型SLE：指狼瘡累及重要臟器。4)狼瘡危象：指危及生命的重癥SLE，如急進性LN、嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴重的溶血性貧血等。

治療藥物

對于該病目前還沒有根治的辦法，僅能達到病情緩解，治療原則為積極控制狼瘡活動、改善和阻止臟器損害。常用藥物主要有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗瘧藥和非甾體抗炎藥等。除此之外還可使用生物制劑，如利妥昔單抗、貝利木單抗。

1）利妥昔單抗

利妥昔單抗(Rituxan?、Rituximab)由百健和羅氏聯(lián)合研發(fā)，于1997年11月26日獲得FDA批準，1998年6月2日獲得EMA批準，2008年獲得CFDA批準上市。利妥昔單抗是人鼠嵌合的抗B淋巴細胞CD20的單克隆抗體,在體內(nèi)能有效清除異常增生的B淋巴細胞。該藥批準的適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫血管炎和顯微鏡下多血管炎。雖然利妥昔單抗未被批準用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，但B細胞功能障礙被認為是SLE發(fā)病機制中最重要的一環(huán),CD20是B細胞特異的表面標記物。2012年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)指南建議，在誘導(dǎo)治療6個月后腎炎未得到改善甚至惡化的LN患者，或CTX和MMF治療均失敗的患者，可考慮使用利妥昔單抗。

2)貝利木單抗

貝利木單抗(Benlysta?、Belimumab)由葛蘭素史克研發(fā)，于2011年3月9日獲得FDA批準，是50年來所批準的第一個治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥，隨后在2011年7月13日該藥也獲得了EMA批準上市。該藥目前還未在中國上市，正在開展3期臨床試驗。

貝利木單抗是一種單克隆抗體藥物，可以結(jié)合并抑制一種稱為B-淋巴細胞刺激因子(BLyS)的蛋白，阻斷BLyS可引起B(yǎng)細胞自我破壞，使人體的免疫系統(tǒng)停止攻擊自身組織。Belimumab能夠減少導(dǎo)致狼瘡患者病情加重的異常B淋巴細胞的數(shù)量，這些異常的B淋巴細胞會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細胞錯誤攻擊血管和自身其他健康組織，從而引起狼瘡和其他免疫系統(tǒng)疾病。GSK于2016年9月宣布已向美國FDA提交皮下注射劑Belimumab的生物制品許可申請(BLA)和向EMA提交了擴大的上市許可申請(MAA)。

新藥研發(fā)情況

SLE治療領(lǐng)域的藥物開發(fā)極具有挑戰(zhàn)性，失敗率很高，而目前進入三期的藥物也較少。下面對全球進入臨床三期及國內(nèi)企業(yè)研發(fā)的藥物進行簡單介紹：

1、Anifrolumab(MEDI546，MDX-1333，MEDI-546)

Anifrolumab由Medlmmune(阿斯利康的子公司)研發(fā)，是一種靶向1型干擾素受體的單克隆抗體，目前在國外處于臨床三期研究階段，用于治療中度至重度、自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡。根據(jù)Anifrolumab完成的2期試驗結(jié)果，300mg劑量的Anifrolumab經(jīng)169天治療后在34.4%的人中產(chǎn)生響應(yīng)，而治療一年后，這種治療響應(yīng)上升到逾50%。2017年11月，CFDA批準其開展臨床試驗。

2、ArteetherAmineMaleate(馬來酸蒿乙醚胺、SM934)

馬來酸蒿乙醚胺由中科院上海藥物研究所研發(fā)，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，該藥品于2015年獲得中國化藥1.1類臨床批件，目前正在開展臨床一期試驗。

SM934在成藥性方面具有傳統(tǒng)青蒿素衍生物不具備的特點和優(yōu)勢：水溶性高、口服吸收好，作為口服制劑給藥方便、毒性低。根據(jù)文獻對SM934治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡作用機制的報道。SM934在體內(nèi)和體外實驗中對T細胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)均表現(xiàn)出顯著抑制活性。SM934的免疫抑制活性可能與其抑制T細胞、誘導(dǎo)活化的T細胞凋亡、促進調(diào)節(jié)性T細胞分化有關(guān)。

3、雙氫青蒿素

雙氫青蒿素(DQHS)新增SLE適應(yīng)癥的臨床申請由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所于2016年1月正式提出，2016年3月已經(jīng)獲得了藥監(jiān)局臨床批準，目前由昆藥集團開展臨床二期試驗。根據(jù)文獻對DQHS治療SLE作用機制的報道，其能明顯改善BXSB小鼠LN的病理狀態(tài)。另外，DQHS通過抑制B淋巴細胞增殖，促進CD4T細胞和CD8T細胞的增殖，尤其是CD8T細胞增殖明顯，減少B細胞分泌自身抗體，從而達到治療紅斑狼瘡的作用。

4、重組人源化抗BLyS單克隆抗體注射液(UBP-1213)

UBP-1213是一種人源化單克隆抗體，靶向于B淋巴細胞刺激因子(BLyS)抑制劑，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。該藥最初由武漢華鑫康源生物醫(yī)藥開發(fā)，之后上海眾合醫(yī)藥(被上海君實生物醫(yī)藥并購)獲得了該藥，目前由上海君實生物醫(yī)藥進行研發(fā)。UBP-1213由蘇州眾合醫(yī)藥(上海眾合醫(yī)藥的子公司)于2005年10月向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交臨床試驗申請(重組人源化抗BLyS單克隆抗體注射液，治療用生物制品1類新藥)，并于2016年11月獲得化藥1.1類臨床批件。

5、AC0058TA

AC0058TA由艾森生物研發(fā)，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑。該化合物2016年2月向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交臨床試驗申請(AC0058TA膠囊、AC0058TA，化藥1.1類)，并于12月獲得臨床批件。同時，AC0058TA還獲得了美國FDA的批準，目前正在開展1期臨床試驗(2016年7月登記)。

6、HMPL-523

HMPL-523由和記黃埔醫(yī)藥研發(fā)，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)硬化癥的脾酪氨酸激酶抑制劑。該化合物2015年7月向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交臨床試驗申請(HMPL-523乙酸鹽片、HMPL-523乙酸鹽，化藥1.1類)，目前處于在臨床一期狀態(tài)。但查詢中國臨床試驗數(shù)據(jù)庫，其開展的臨床試驗題目為HMPL-523治療復(fù)發(fā)或難治的成熟B細胞腫瘤的I期研究，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡無關(guān)。同時，HMPL-523臨床一期試驗于2014年6月在澳大利亞啟動，適應(yīng)癥為自身免疫性疾病。

B細胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在多種免疫系統(tǒng)疾病起到至關(guān)重要的作用，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及過敏等自身免疫疾病，以及包括淋巴瘤和白血病在內(nèi)的血液腫瘤(即B細胞惡性腫瘤)。HMPL-523是針對B細胞受體信號通路中重要的組成部分-酪氨酸激酶Syk的小分子口服制劑。在臨床前研究中，HMPL-523顯現(xiàn)出良好的藥效和激酶選擇性，在關(guān)節(jié)炎動物模型上，它能有效逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)炎癥及骨侵蝕，減少多種促炎性細胞因子的生成，并在動物的毒理學(xué)研究中顯示出良好的安全性。

7、TerrymittSodium(泰瑞米特鈉)

泰瑞米特鈉由蘇州長征-欣凱制藥(江蘇吳中醫(yī)藥控股子公司)和欣凱醫(yī)藥共同研發(fā)，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。該化合物2013年1月向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交臨床試驗申請(泰瑞米特鈉片、泰瑞米特鈉，化藥1.1類)，于2014年10月獲得化藥1.1類臨床批件。目前處于在臨床一期狀態(tài)。

8、RCT-18(重組人B淋巴細胞刺激因子受體-抗體融合蛋白)

RCT-18是煙臺榮昌制藥股份有限公司開發(fā)的一種融合蛋白，由跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子(TACI)的BLyS/APRIL結(jié)合區(qū)和人免疫球蛋白Fc片段融合而成。該藥目前處于臨床三期研究階段，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

總結(jié)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療繼2010版中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕協(xié)會《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》后，在近6年的時間內(nèi)無重大變化，SLE的治療仍以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗瘧藥為主。其中2011年批準上市的貝利木單抗為50年來FDA所批準的第一個治療SLE的新藥。SLE的治療藥物中大部分常用藥物均屬于超說明書用藥，如免疫抑制劑、利妥昔單抗、卡托普利、長春新堿等。而查詢在研藥物情況，也發(fā)現(xiàn)SLE治療領(lǐng)域的藥物開發(fā)在全球藥企中都具有極高的挑戰(zhàn)性，研發(fā)失敗率很高(占總研發(fā)藥物的50%)。

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主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。適用于結(jié)締組織病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，重癥多肌炎，嚴重的支氣管哮喘，皮肌炎，血管炎等過敏性疾病，急性白血病，惡性淋巴瘤。

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主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。適用于結(jié)締組織病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，重癥多肌炎，嚴重的支氣管哮喘，皮肌炎，血管炎等過敏性疾病，急性白血病，惡性淋巴瘤以及適用于其他腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的病癥等。

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用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，盤狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，青少年慢性關(guān)節(jié)炎，由陽光引發(fā)或加劇的皮膚病變。

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1.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病。(如：兒童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等）。 4.各種細胞免疫功能低下的疾病（如：病毒性肝炎，預(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等）。 5.腫瘤的輔助治療。

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1.用于18歲以上的慢性乙型肝炎患者。因18歲以后胸腺開始萎縮，細胞免疫功能減退； 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷??； 3.某些自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）； 4.各種細胞免疫功能低下的疾病； 5.腫瘤的輔助治療。

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清熱解毒，涼血活血。用于熱毒壅滯、氣滯血瘀所致的系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

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1.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病(如：兒童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等)。 4.各種細胞免疫功能低下的疾病(如：病毒性肝炎，預(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等)。 5.腫瘤的輔助治療。

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主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病?，F(xiàn)多用于活動性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的綜合治療。

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1.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病。(如：兒童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等）。 4.各種細胞免疫功能低下的疾?。ㄈ纾翰《拘愿窝?，預(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等）。 5.腫瘤的輔助治療。

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1、急慢性白血病，對慢性粒細胞型白血病近期療效較好，作用快，但緩解期短；2、后天性溶血性貧血，特發(fā)性血小板減少性紫癜，系統(tǒng)性紅斑狼瘡；3、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性活動性肝炎（與自體免疫有關(guān)的肝炎）、原發(fā)性膽汁性肝硬變；4、甲狀腺機能亢進，重癥肌無力；5、其他：慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性腸炎、多發(fā)性神經(jīng)根炎、狼瘡性腎炎，增殖性腎炎，Wegener氏肉芽腫等。

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用于治療尋常型銀屑病進行期，冬季型癥，屬血熱或兼血瘀證。癥見皮膚紅斑、鱗屑、清潤肥厚、瘙癢、心煩、口渴或口干、便秘、溲黃等。

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適用于接觸性濕疹、異位性皮炎、神經(jīng)性皮炎、面積不大的銀屑病、硬化性萎縮性苔蘚、扁平苔蘚、盤狀紅斑性狼瘡、脂溢性皮炎(非面部)肥厚性瘢痕。

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用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。適用于結(jié)締組織病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，嚴重的支氣管哮喘，皮肌炎，血管炎等過敏性疾病，急性白血病，惡性淋巴瘤以及適用于其他腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的病癥等。

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適用于慢性濕疹、銀屑病、扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡、神經(jīng)性皮炎、掌跖膿皰病等皮質(zhì)類固醇外用治療有效的皮膚病的短期治療。

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本品與皮質(zhì)類固醇和/或其它免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用，可防止器官移植（腎移植、心臟移植及肝移植）病人發(fā)生的排斥反應(yīng)。并可減少腎移植患者對皮質(zhì)類固醇的需求。通常本品與皮質(zhì)類固醇和/或其它免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用或單獨使用，對下列患者的治療可取得臨床療效（包括皮質(zhì)類固醇減量）。嚴重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；皮肌炎；自身免疫性慢性活動性肝炎；自發(fā)性血小板減少性紫癜。

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適用于慢性濕疹、銀屑病、扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡、神經(jīng)性皮炎、掌跖膿皰病等皮質(zhì)類固醇外用治療有效的皮膚病。

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