現(xiàn)代社會(huì)越來越發(fā)達(dá)，人們?cè)絹碓讲怀钌?，吃不飽飯仿佛已?jīng)成了另一個(gè)次元的事情，隨之而來的就是越來越多的人患上了2型糖尿病這樣的“富貴病”（以下簡(jiǎn)稱糖尿?。?。

根據(jù)不久之前發(fā)表在《糖尿病學(xué)》雜志上的綜述文章，中國(guó)已經(jīng)成了全球糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家，而且在過去的30年里，發(fā)病人率還在以火箭式速度攀升——1980年，患病率尚且不足1%，然而在2013年已經(jīng)達(dá)到了驚人的10.9%[1]！

另一方面，糖尿病的治療還處于比較初級(jí)的階段。糖尿病最顯著的特征是高血糖癥，在炎癥和胰島素抵抗的作用下，分泌胰島素的胰島β細(xì)胞獨(dú)力難支、日漸消瘦，由功能障礙最終走向消亡的道路。然而目前的主流治療方法，仍然是對(duì)血糖水平的控制，在挽救β細(xì)胞上，我們能做的實(shí)在有限。

要不怎么說劇情峰回路轉(zhuǎn)呢，誰能想到，拯救β細(xì)胞的驚天大秘密，居然就隱藏在我們?cè)偈煜げ贿^的維生素D里！

嚴(yán)格來說，這個(gè)大冪冪是與維生素D受體（VDR）有關(guān)的。

本周的《細(xì)胞》雜志上，來自SALK研究所的分子生物學(xué)大牛RonaldM.Evans攜團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一種保護(hù)胰島β細(xì)胞的新方法！研究者們發(fā)現(xiàn)，維生素D受體是炎癥和β細(xì)胞存活的關(guān)鍵調(diào)控因素，它可以與染色質(zhì)相關(guān)蛋白結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá)，產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。重要的是，在不同階段的糖尿病小鼠模型中，利用小分子藥物對(duì)該過程的調(diào)控都成功緩解了高血糖癥，并改善了β細(xì)胞的功能[2]！

在我們心里，維生素D可能更多地是和補(bǔ)鈣聯(lián)系在一起的。實(shí)際上，從遺傳學(xué)上來看，糖尿病患者患上維生素D缺乏癥的可能性更高，維生素D相關(guān)基因的變異也與葡萄糖耐受、炎癥等有關(guān)[3]。還有一些大型流行病學(xué)證據(jù)表明，血液中高維生素D水平與低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。近來，人們也逐漸意識(shí)到維生素D所具有的抗炎作用[4]。

那么維生素D會(huì)帶來治療糖尿病的新方向嗎？不說別的，研究者們嘗試著在iPSC誘導(dǎo)的β細(xì)胞中敲除了維生素D受體，僅僅這樣就令β細(xì)胞功能癱瘓了！可見維生素D受體真的在β細(xì)胞功能中占據(jù)一個(gè)很重要的地位。

通過進(jìn)一步探索，研究者們發(fā)現(xiàn)了這背后的奇妙機(jī)制。這部分有點(diǎn)復(fù)雜，咱們慢慢說。

像維生素D受體這種大分子蛋白質(zhì)，很多時(shí)候都身兼數(shù)職。在完美pick維生素D的同時(shí)，它身上還有一個(gè)乙?；稽c(diǎn)的“小爪爪”（K91Ac）。巧的是，諸多蛋白結(jié)構(gòu)中，就有這么一類結(jié)構(gòu)是專門結(jié)合乙?；稽c(diǎn)的，名字叫做溴結(jié)構(gòu)域（bromodomain）。

在具有溴結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)中，咱們只需要知道兩種，BRD7和BRD9。它倆分別是BAF和PBAF兩種蛋白復(fù)合體的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[6,7]。

這倆哥們兒就厲害了。簡(jiǎn)單解釋一下它倆的工作，它倆是一組與染色質(zhì)相關(guān)的蛋白質(zhì)，具體來說和核小體有關(guān)?；蛟谵D(zhuǎn)錄的時(shí)候，纏繞在組蛋白上的DNA鏈必須解開才能被讀取，它倆干的就是在這個(gè)過程中把門兒。

通常情況下，維生素D受體與BRD9（BAF）結(jié)合，DNA蹲在家里不出去。當(dāng)維生素D受體結(jié)合了維生素D，BRD9（BAF）的地位被BRD7（PBAF）取代，DNA就可以出門伸伸懶腰，開始轉(zhuǎn)錄了。

當(dāng)然了，僅靠維生素D是治不了糖尿病的，不然大家早就用上特效藥了。實(shí)際上還有比維生素D結(jié)合能力更強(qiáng)的化合物，比如研究中用到的卡泊三醇（Cal），它是一種維生素D的類似物，可以起到配體的作用。另外，研究者還使用了一種BRD9的抑制劑（iBRD9）[8]，可以防止BRD9（BAF）與維生素D受體結(jié)合。

在Cal和iBRD9的聯(lián)合加持下，基因表達(dá)更加活躍了，尤其是其中含有一些對(duì)疾病來說具有保護(hù)作用的基因，它們的表達(dá)水平要比患病細(xì)胞表達(dá)得更高了！

機(jī)制搞清楚了，該上小鼠了！為了完美模擬糖尿病進(jìn)展，研究者在實(shí)驗(yàn)中使用了三種不同的小鼠模型。

第一種小鼠模型是通過飲食誘導(dǎo)的（B6），它們的細(xì)胞因子水平顯著升高，并表現(xiàn)出一定程度上的β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗[9]。對(duì)照組小鼠在9周之后表現(xiàn)出了明顯的高血糖癥，空腹血糖達(dá)到約400mg/dL。

反觀得到治療的小鼠們，分別接受Cal和iBRD9的小鼠高血糖癥都有所緩解，兩種藥物都接受的小鼠效果就更好了，血糖控制得穩(wěn)穩(wěn)的。在這個(gè)過程中，小鼠其他生理狀態(tài)一切正常，沒有變瘦，肝臟、白色脂肪的重量，代謝率，又或是血清鈣水平都沒有變化。

那么它們?yōu)樯逗棉D(zhuǎn)了？自然是因?yàn)?beta;細(xì)胞的功能變好了呀。在同樣的情況下，得到Cal+iBRD9治療的小鼠對(duì)血糖的調(diào)控明顯更快速更有力。

研究中使用到的第二種小鼠模型是一種基因缺陷小鼠（BKS），它們天生缺乏瘦素受體[10]，表現(xiàn)出的糖尿病癥狀比上一組小鼠更加嚴(yán)重一些。第三種小鼠則是利用藥物誘導(dǎo)的β細(xì)胞損失模型（STZ），在糖尿病進(jìn)行到晚期，患者往往已經(jīng)喪失了大部分β細(xì)胞了。

在這種兩模型中，Cal+iBRD9都成功控制了血糖水平，并恢復(fù)了一定的β細(xì)胞功能。當(dāng)然，到了晚期，單獨(dú)使用Cal或者iBRD9的效果已經(jīng)不算太好了，但是二者聯(lián)用效果還是十分強(qiáng)勁的！

通訊作者RonaldM.Evans表示：“我們知道糖尿病是一種由炎癥引起的疾病，在這項(xiàng)研究中，我們確定維生素D受體是炎癥和β細(xì)胞存活的重要調(diào)節(jié)劑。”

另一位通訊作者M(jìn)ichaelDownes則表示：“激活維生素D受體可以引發(fā)基因的抗炎功能，幫助細(xì)胞在壓力條件下存活下來?，F(xiàn)在我們已經(jīng)能夠確定這個(gè)問題的關(guān)鍵部分，可以實(shí)現(xiàn)維生素D途徑的超級(jí)活化。”

研究者認(rèn)為，這項(xiàng)研究可能會(huì)帶來更加深遠(yuǎn)的影響。畢竟這條通路是十分基礎(chǔ)的，可能在更多的疾病、例如癌癥中也也發(fā)揮著作用，或許將來能夠轉(zhuǎn)化為臨床上更多不同的藥物[11]。

就讓我們期待一下吧~