近期，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科朱大龍教授、畢艷教授研究首次發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者表現(xiàn)認(rèn)知衰退癥狀前，嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)已發(fā)生激活改變。受損的嗅覺(jué)腦區(qū)功能連接與神經(jīng)心理測(cè)試、嗅覺(jué)行為學(xué)測(cè)試得分呈正相關(guān)，為糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的早期預(yù)測(cè)和評(píng)估提供了重要的新線索。（Diabete2018;67:1）

該研究以糖尿病患者為對(duì)象，通過(guò)功能磁共振（fMRI）首次探索了2型糖尿病患者嗅覺(jué)腦區(qū)功能影像學(xué)改變情況，并分析其影像變化與糖尿病相關(guān)代謝指標(biāo)的相關(guān)性。

該研究共納入認(rèn)知功能正常的2型糖尿病患者51例，非糖尿病41例，進(jìn)行詳細(xì)的認(rèn)知功能評(píng)估、嗅覺(jué)行為學(xué)測(cè)試以及嗅覺(jué)任務(wù)態(tài)fMRI掃描。將兩組間差異顯著的腦激活區(qū)作為種子點(diǎn)區(qū)域進(jìn)行功能連接分析，并采用中介分析評(píng)估嗅覺(jué)系統(tǒng)、認(rèn)知功能和糖尿病參數(shù)三者之間的相關(guān)性。

結(jié)果顯示，2型糖尿病患者與非糖尿病對(duì)照者相比，嗅覺(jué)閾值得分顯著降低。嗅覺(jué)任務(wù)態(tài)fMRI分析提示，兩組受試者大腦嗅覺(jué)相關(guān)區(qū)域（包括初級(jí)嗅覺(jué)皮層、眶額葉皮層和海馬）對(duì)氣味刺激表現(xiàn)出廣泛的雙側(cè)激活；與對(duì)照者相比，糖尿病患者嗅覺(jué)腦區(qū)左側(cè)海馬、海馬旁激活顯著降低；種子點(diǎn)區(qū)域與對(duì)側(cè)眶額回功能連接減弱（圖1）。

研究證明，受損的嗅覺(jué)腦區(qū)功能連接與認(rèn)知測(cè)試、嗅覺(jué)行為學(xué)測(cè)試得分呈正相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)患者的胰島功能和執(zhí)行功能之間的關(guān)系是由嗅覺(jué)行為和嗅覺(jué)腦區(qū)功能連接所介導(dǎo)的。

因此，本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者在量表可測(cè)出的認(rèn)知衰退癥狀前，嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)已發(fā)生激活減弱改變，為糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的早期預(yù)測(cè)和評(píng)估提供了重要的新線索。

首次將“糖尿?。J(rèn)知－嗅覺(jué)”組隊(duì)研究

糖尿病是癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其癡呆風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的1.5~2.5倍，但其機(jī)制值得進(jìn)一步探索。畢艷教授強(qiáng)調(diào)，多項(xiàng)研究表明糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙與阿爾茨海默病常見(jiàn)的病因，如β淀粉蛋白沉積無(wú)明顯相關(guān)，因此我們?cè)谘芯壳巴茰y(cè)，糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙可能存在其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，包括胰島素通路受損及血糖控制欠佳等。

畢教授指出，嗅覺(jué)功能受損與神經(jīng)退行性病變以及認(rèn)知功能下降相關(guān)，可作認(rèn)知障礙的早期診斷指標(biāo)。并且與目前通用的評(píng)估認(rèn)知功能的心理學(xué)量表相比，嗅覺(jué)功能測(cè)定具有不受教育背景等因素干擾的優(yōu)勢(shì)，可作為一個(gè)評(píng)價(jià)早期認(rèn)知障礙以及觀察認(rèn)知衰退進(jìn)程的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

“有意思的是，通過(guò)查閱文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者比正常血糖者更容易發(fā)生嗅覺(jué)功能受損，但目前關(guān)于糖尿病患者嗅覺(jué)影像學(xué)研究尚且缺乏。”她表示，因此研究把糖尿病患者、認(rèn)知功能以及嗅覺(jué)功能磁共振三者聯(lián)系起來(lái)，探索了嗅覺(jué)在糖尿病相關(guān)認(rèn)知衰退中的作用。

為糖尿病認(rèn)知功能障礙研究提供了新思路

“近年來(lái)，糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙逐漸受到各方重視，但其中機(jī)制尚不清晰，并且目前也沒(méi)有能夠延緩或逆轉(zhuǎn)認(rèn)知下降的藥物，因此早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)特異性改變尤為重要。”畢教授強(qiáng)調(diào)，核磁共振檢查較以往實(shí)驗(yàn)室檢查而言，具有無(wú)創(chuàng)和高分辨率的優(yōu)勢(shì)，該研究從功能學(xué)角度出發(fā)，尋找到了糖尿病相關(guān)認(rèn)知衰退的早期影像學(xué)特征改變，為糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的研究提供了一些新的思路。

她進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，大腦也是對(duì)胰島素敏感的器官之一，大腦中胰島素及其受體廣泛分布，尤以嗅覺(jué)腦區(qū)的受體濃度最高。胰島素通過(guò)與受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腦細(xì)胞能量代謝過(guò)程以及神經(jīng)遞質(zhì)傳遞活動(dòng)，進(jìn)而能影響認(rèn)知和嗅覺(jué)感知功能。

“研究發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞功能水平與認(rèn)知功能、嗅覺(jué)腦激活和功能連接呈正相關(guān)”，畢教授表示，這個(gè)結(jié)果提示保護(hù)胰島功能可能對(duì)延緩糖尿病患者認(rèn)知衰退的進(jìn)程有幫助，當(dāng)然這需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

她希望通過(guò)進(jìn)一步隨訪受試者，驗(yàn)證擴(kuò)大相關(guān)的影像學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)而建立起早期預(yù)防、評(píng)估、干預(yù)糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的體系。

有了好思路更要有多方支持

畢艷教授講述了試驗(yàn)過(guò)程中，參與試驗(yàn)者的大力支持。由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求，生化實(shí)驗(yàn)室抽血檢查、認(rèn)知功能嗅覺(jué)測(cè)試以及磁共振掃描被安排在不同的時(shí)間，需要受試者分多次過(guò)來(lái)進(jìn)行被試，并且每個(gè)測(cè)試完成所需的時(shí)間也比較長(zhǎng)，但參與試驗(yàn)的的志愿者都非常配合，犧牲了自己業(yè)余時(shí)間，甚至有些受試者從外地專程趕來(lái)，認(rèn)真完成了全部測(cè)試，保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，很令人感動(dòng)。

“我們是首個(gè)探索糖尿病嗅覺(jué)腦功能改變的課題組，”畢教授表示，因?yàn)榍叭私?jīng)驗(yàn)比較少，課題組摸索了很多分析方式，也走了不少?gòu)澛罚Ｍ@些寶貴的研究經(jīng)驗(yàn)可以幫助其他有興趣的課題組，希望更多的學(xué)者開(kāi)展相關(guān)方面的研究。

畢艷教授表示，臨床發(fā)現(xiàn)很多患者都認(rèn)為自己患糖尿病后認(rèn)知功能較前明顯下降。在課題組去社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行認(rèn)知功能篩查時(shí)，很多患者表示很希望能夠進(jìn)一步全面評(píng)估他們的認(rèn)知功能和腦功能。畢教授強(qiáng)調(diào)，糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙篩查應(yīng)該進(jìn)一步推廣、相關(guān)機(jī)制值得被關(guān)注并深入探究。