CAR-T(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy)，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟。
這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識別靶細胞的被稱作嵌合抗原受體（chimericantigenreceptor,CAR）的人工受體，而且在經(jīng)過基因修飾后，病人T細胞能夠表達這種CAR。在人體臨床試驗中，科學(xué)家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內(nèi)的一些T細胞，然后在實驗室對它們進行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)?，這樣這些T細胞就能夠表達這種新的受體。這些經(jīng)過基因修飾的T細胞在實驗室進行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細胞利用它們表達的CAR受體結(jié)合到靶細胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號如此強效地激活這些T細胞以至于它們快速地摧毀靶細胞。
近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進后，也被用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間?；诖?，針對CAR-T細胞療法取得的最新進展，小編進行一番盤點，以饗讀者。
1.NEJM：免疫療法“CAR-T”首次用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療臨床試驗結(jié)果問世
在最近發(fā)表在《NewEnglandJournalofMedicine》的一篇文章中，來自麻省總醫(yī)院的研究者們發(fā)表了利用新型的，基于免疫系統(tǒng)的治療方案的成功案例。實驗結(jié)果表明，CAR-T療法能夠顯著降低擴散性大型B細胞淋巴瘤患者大腦的惡化程度。這是有史以來第一次關(guān)于CAR-T療法在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中的作用。
此外，當(dāng)接受CART治療兩月后皮下腫瘤開始復(fù)發(fā)時，研究者們通過活組織檢查的方法，能夠激活CAR-T細胞重新擴增以抑制腫瘤的惡化趨勢。盡管該名患者在接受CAR-T療法之后一年仍然因腫瘤復(fù)發(fā)而死亡，但腦部的腫瘤從沒有再次發(fā)作。
在這項研究中，作者利用患者體內(nèi)的T細胞表達能夠識別CD19（特異性表達在B細胞癌或B細胞淋巴瘤表面）的嵌合受體分子。
這名患者是年齡為68歲的女性，此前接受常規(guī)化療以及
干細胞移植療法均沒有陽性反應(yīng)。在接受此次臨床試驗時，她的大腦右側(cè)額葉區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了新的癌化病灶。
在接受了CAR-T療法之后的一年內(nèi)，患者的大腦病灶出現(xiàn)了完全的衰退，兩個月后出現(xiàn)的新的病灶也在CAR-T細胞的作用下得到了抑制。血液檢測結(jié)果表明其體內(nèi)靶向CD19的CAR-T細胞與腫瘤的衰退之間存在明顯的相關(guān)性。雖然此前已經(jīng)有研究證明CAR-T細胞能夠受到免疫相關(guān)藥物的刺激而激活，但這項研究首次證明了活組織檢查的手段也可以起到相同的效果。
2.華人科學(xué)家首次利用靶向CD70的CAR-T療法治療膠質(zhì)母細胞瘤，致命腦癌又多了一個選擇
近日，發(fā)表在《Neuro-oncology》和《InternationalJournalofOncology》期刊上的兩篇論文表明，佛羅里達大學(xué)的研究人員采用靶向CD70的CAR-T療法，在人類癌細胞和動物模型的實驗過程中產(chǎn)生了強烈的抗腫瘤反應(yīng)。
作為這兩項研究的第一作者，佛羅里達大學(xué)神經(jīng)外科的黃建平博士說：“我們認為這一發(fā)現(xiàn)顯示出了免疫療法的巨大潛力，并且使膠質(zhì)母細胞瘤的治療有了新的希望。”
佛羅里達大學(xué)（UF）的研究人員在證明CD70特異性CAR-T細胞能夠特異性靶向小鼠和人類細胞中的腫瘤并將其殺死后，在用CAR-T細胞治療的一組小鼠模型中也取得了成功，38％的小鼠腫瘤完全消除，其他小鼠的生存期也得到了顯著延長。與此同時，研究人員表示，實驗中并沒有發(fā)現(xiàn)副作用，表明該治療方式既有效又安全。
3.CAR-T療法治療復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的一期臨床結(jié)果良好
近日，發(fā)表在《JournalofClinicalInvestigation》期刊上的一項I期臨床結(jié)果表明，研究人員已經(jīng)確定可以安全地使用CD30CAR-T細胞，并在霍奇金淋巴瘤（HL）和間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）患者中產(chǎn)生了
持久的完全緩解。
在此次臨床試驗（NCT01316146）中，9例復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤或ALCL患者接受了CD30CAR-T療法的劑量遞增研究。3個劑量水平分別為：2×10^7cells/m2、1×10^8cells/m2和2×10^8cells/m2。在接受CD30CAR-T輸注之前的一個月，所有患者都結(jié)束了先前的治療方案，其中包括接受brentuximabvedotin（Adcetris）治療后出現(xiàn)疾病進展的7名患者。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在第二次輸注CD30CAR-T細胞后，7例復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤患者中：有1例在超過兩年半的時間里完全緩解（CR），1例在兩年的時間里持續(xù)完全緩解（CR），3例患者保持疾病穩(wěn)定（SD）。在沒有產(chǎn)生應(yīng)答的兩例患者中：1例患者存活，另一例死于疾病進展。
9例患者中包括2例間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）患者：1例在第四次輸注CD30CAR-T細胞后持續(xù)9個月完全緩解（CR），另1例無應(yīng)答，但仍存活。
4.SciTransMed：CAR-T療法治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤為什么效果不佳？
最近一項臨床試驗表明遺傳修飾的T細胞具有治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的效果，然而，要想最終攻克這一癌癥，還需要解決腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制效應(yīng)以及基因突變的復(fù)雜性。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《ScienceTranslationalMedicine》雜志上。
過去兩年來，來自賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們報道了利用CAR-T療法治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床試驗結(jié)果，他們利用靶向腫瘤特異性抗原的EGFRvIII的CART技術(shù)對患者進行治療。在最新的這一研究中，作者發(fā)現(xiàn)了該技術(shù)的兩大瓶頸：其一是患者腫瘤組織中EGFRvIII的表達差異性較大；其二是腫瘤微環(huán)境具有較強的免疫抑制效應(yīng)，這一效應(yīng)在治療過程中會逐漸嚴(yán)重。因此，作者認為需要同時尋找新的腫瘤抗原以及尋找克服免疫抑制效應(yīng)的藥物，從而實現(xiàn)對腫瘤組織的殺傷。
該研究將患者分為三組，其中一組在接受CART細胞注射治療后沒有再次進行手術(shù)，第二組在治療后較晚的時間接受了手術(shù)，第三組在治療后較早的時間內(nèi)做了手術(shù)。在細胞注射治療之后的兩個星期內(nèi)，能夠檢測到CART-EGFRvIII細胞向腫瘤組織中浸潤，一個月內(nèi)能夠在血液組織中檢測到上述細胞，而細胞的數(shù)量則在注射后兩周左右發(fā)生平穩(wěn)的下降，并且在一個月過后低于檢測水平。
5.Kite最新CAR-T治療結(jié)果顯示良好
今天，國際領(lǐng)先的細胞療法公司KitePharma公司宣布，最近在《MolecularTherapy》期刊上在線發(fā)表了來自美國國家癌癥研究所（NCI）的最新研究結(jié)果，使用抗CD19嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療患有侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者（包括彌漫性大B細胞淋巴瘤，DLBCL）。該研究根據(jù)NCI和KitePharma公司之間的合作研究和開發(fā)協(xié)議（CRADA），由NCI癌癥中心研究實驗移植與免疫學(xué)研究員JamesN.Kochenderfer博士和NCI外科主任StevenA.Rosenberg博士領(lǐng)導(dǎo)。
這項工作是在2015年2月刊《JournalofClinicalOncology》雜志上發(fā)表數(shù)據(jù)的延續(xù)，其中9名化療耐藥性侵襲性NHL患者接受了單劑量具有CD28共刺激結(jié)構(gòu)域的抗CD19CAR-T細胞治療。9名患者中有7名可進行應(yīng)答評估。7例可評估患者中有5例觀察到完全緩解（CR）。5個CR患者中有4個在治療后的38至56個月內(nèi)持續(xù)進行。除了B細胞發(fā)育不全和低丙種
球蛋白血癥外，沒有歸因于施用CAR-T細胞的慢性毒性。重要的是，正在進行的CR中，4例患者中有3例恢復(fù)了正常的多克隆B細胞，表明持續(xù)的CR可以在沒有抗CD19CAR-T細胞持續(xù)活性的情況下維持。
KitePharma公司的研發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)務(wù)官DavidChang博士說道：“化學(xué)耐藥性DLBCL患者是以前沒有治療方案的人群，我們很受鼓勵得看到單次輸注抗CD19CAR-T細胞后，獲得了持續(xù)3年以上的緩解。這項研究有助于我們了解抗CD19CAR-T（axicabtageneciloleucel）這一細胞療法在較大侵襲性NHL患者人群中的長期潛力。”
6.明星CAR-T產(chǎn)品JCAR017重要臨床試驗數(shù)據(jù)公布！
2017年6月5日，JunoTherapeutics（JUNO）公司在美國臨床腫瘤協(xié)會（AmericanSocietyforClinicalOncology，AMSO）上發(fā)布了JCAR017在治療復(fù)發(fā)/難治性CD19+非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）患者中的最新數(shù)據(jù)。
目前，很多正在研發(fā)的CAR-T細胞產(chǎn)品都靶向腫瘤細胞的CD19分子（CD19幾乎在所有B細胞惡性腫瘤細胞表面均有表達），JCAR017就是其中的一種。不同于其他靶向CD19的CAR-T細胞，JCAR017使用了確定的CD4:CD8細胞組合物和4-1BB作為共刺激結(jié)構(gòu)域。
本次TRANSCEND試驗的數(shù)據(jù)由麻省理工總醫(yī)院癌癥中心首席研究員JeremyAbramson公布。在臨床試驗I期中，71位復(fù)發(fā)/難治性侵襲性B細胞NHL患者（包括了彌散性B淋巴瘤、3B期濾泡性淋巴瘤以及幔細胞淋巴瘤患者）接受了JCAR017治療。這個試驗主要目的是探討在治療氟達拉濱/環(huán)磷酰胺殺傷淋巴細胞后JCAR017治療的劑量。接受治療的患者隨后接受了藥物動力學(xué)、疾病反應(yīng)以及安全性（包括常伴隨CAR-T細胞治療發(fā)生的細胞因子釋放綜合征以及神經(jīng)毒性）等方面的評估。此外，在本次試驗中的患者還囊括了別的試驗中被剔除的ECOG評分為2分，淋巴瘤導(dǎo)致神經(jīng)中樞病變以及骨髓移植治療后復(fù)發(fā)的患者。
JCAR017治療彌散性B淋巴瘤患者將要進行2種類型的分析。44位ECOG評分為0到1分的彌散性B淋巴瘤患者患者將進行核心分析。這些患者在今年下半年將要接受下一個階段的試驗。55位復(fù)發(fā)/難治性B淋巴瘤患者將進行全分析。在這55位患者中11位表現(xiàn)出不佳的治療表現(xiàn)或者出現(xiàn)NHL亞型。這兩個分析組的患者均接受了符合標(biāo)準(zhǔn)JCAR017治療，并至少跟蹤了1個月。這部分的數(shù)據(jù)采集工作已經(jīng)于2017年5月4日截止。
7.諾華公布CAR-T療法最新2期數(shù)據(jù)
在剛結(jié)束的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上，我們讀到了大量關(guān)于CAR-T療法的最新進展。今日，諾華（Novartis）為這一領(lǐng)域帶來了另一條好消息：其首款CAR-T療法CTL019（tisagenlecleucel）在一項2期臨床中取得了出色的成績。在復(fù)發(fā)性或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者治療中，這款創(chuàng)新CAR-T療法的3個月完全緩解率（CR）高達37%。
CTL019是由諾華與賓夕法尼亞大學(xué)（UniversityofPennsylvania）共同研究、開發(fā)與推廣的CAR-T療法之一。這款療法使用凍存白細胞去除術(shù)（cryopreservedleukapheresis）生產(chǎn)，而此項生產(chǎn)手段帶來的細胞，已經(jīng)在數(shù)百名于全球試驗中接受治療的患者中得到了使用。今年4月，它曾獲得了美國FDA頒發(fā)的突破性療法認定，治療同一適應(yīng)癥。
在一項名為JULIET的2期臨床試驗中，研究人員招募了一批先前接受過2種或更多前期化療，但疾病仍然出現(xiàn)進展，或是無法采用自體干細胞移植手段治療的成人復(fù)發(fā)性或難治性DLBCL患者。這也是諾華帶來的第二項全球性CAR-T療法試驗。研究的中期結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受治療的3個月后，患者的總體緩解率（ORR）為45%，其中完全緩解率為37%，部分緩解率為8%。這些數(shù)據(jù)抵達了中期分析的主要目標(biāo)。
8.數(shù)據(jù)公布，諾華新一代CAR-T療法CTL119取得優(yōu)異療效
瑞士諾華公司(NVS)公布了一項對CTL119的試驗結(jié)果，其良好的治療結(jié)果令人吃驚。CTL119是一種正處于試驗階段的CAR-T療法。在早期的研究中，9名在Imbruvica治療半年后沒有緩解的復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者接受了CTL119的治療。在接受治療3個月后，其中的8名患者骨髓中沒有檢測到CLL，另外1名患者部分緩釋。（在這項研究中，原本涉及到了10名患者，但是其中1名沒有產(chǎn)生可用于評估的數(shù)據(jù)）
諾華研發(fā)總裁JamesBradner在一份申明中表示：“CTL119和Imbruvica聯(lián)合用藥相較于單獨使用Imbruvica可以明顯緩釋臨床上高危CLL患者，表明CTL119具有進一步開發(fā)為常規(guī)治療方案的潛力。CTL119是我們在CAR-T療法中最新的成果，我們也承諾將優(yōu)先在這一腫瘤免疫學(xué)療法上取得重大進展。”
在為EndpointsNews撰寫材料時，JohnCarroll說：“諾華的工作表現(xiàn)了第一代CAR-T療法研發(fā)中取得領(lǐng)先的團隊（包括開展KTE-CD19項目的KITE公司）有能力改進新技術(shù)造福患者。CTL119的進展表明諾華完全有能力引領(lǐng)CAR-T療法的發(fā)展，這對諾華來說意義深遠。”
盡管CTL119取得了令人吃驚的療效，但該療法還是引起了一些幾乎所有CAR-T療法都會產(chǎn)生的并發(fā)癥。在CTL119試驗中，至少有2名患者發(fā)生了嚴(yán)重的細胞因子釋放綜合癥（CRS）。CRS常常在單克隆抗體治療中出現(xiàn)，也被稱為輸液反應(yīng)。PerBreslinS在“Cytokine-releasesyndrome:overviewandnursingimplications”一文中寫道：ROS由抗體的靶細胞將免疫效應(yīng)細胞招募到靶細胞周圍產(chǎn)生。當(dāng)細胞因子進入循環(huán)系統(tǒng)后，會引起如發(fā)熱、惡心、發(fā)冷、低血壓、心動過速、無力、頭痛、皮疹、喉嚨痛和呼吸困難等全身性癥狀。大部分患者的癥狀處于可控的輕微到中等程度，但也有一些病人的癥狀會嚴(yán)重到危及生命的程度。
9.再顯神威！CAR-T“盯上”的實體瘤，治療實體瘤“很有戲”
免疫療法已然成為人類對
抗癌癥新希望，其中CAR-T細胞療法即通過識別腫瘤細胞表面抗原的嵌合抗原受體(ChimericAntigenReceptor，CAR)基因工程表達在從患者體內(nèi)獲得的T細胞上，使這些T細胞成為殺傷腫瘤的細胞武器，此療法被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。
在臨床試驗中，CAR-T細胞療法提高了血癌患者的治療結(jié)果，但利用CAR-T治療實體瘤并不那么成功，部分原因是因為它靶向的分子會同時出現(xiàn)在正常細胞和癌細胞的表面，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。對于科學(xué)家來說，治療實體瘤仍然是一個巨大的考驗。
在今年，Kite和Novartis等幾家大的生物公司在CAR-T細胞療法上取得了不錯的臨床戰(zhàn)績，也紛紛向FDA提交了申請，CAR-T細胞療法治療實體瘤似乎離我們越來越近。本文讓我們一起來回顧一下，近期關(guān)于CAR-T在治療實體瘤所獲得的重大突破。比如，NEJM報道一例CAR-T治療實體瘤的案例---CAR-T療法首次在實體瘤治療中獲得突破??；Immunity雜志報道，首次發(fā)現(xiàn)一種CAR能夠靶向多種不同的實體或液體腫瘤；JournalofClinicalInvestigation雜志報道稱：CAR-T“大禮包”可以有效治療實體腫瘤；MolTher雜志發(fā)表文章表示，以瘤之盾，治瘤之矛：新研究開發(fā)出更安全有效的CART療法??；OncoImmunology上發(fā)表文章顯示，肺癌CAR-T細胞臨床前評估研究取得進展。
10.通用型CAR-T療法迎來首名罕見白血病患者
近日，致力于開發(fā)通用型CAR-T細胞療法的生物
制藥公司Cellectis宣布，其通用型CAR-T療法UCART123已經(jīng)對首名母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤(BlasticPlasmacytoidDendriticCellNeoplasm，BPDCN)患者進行了治療，這也標(biāo)志著Cellectis公司UCART療法向前邁出的另一步。
BPDCN是一種罕見、侵入性的惡性血液腫瘤，病發(fā)于漿細胞狀樹突細胞前體，屬于急性白血病。這種骨髓疾病通常也會影響皮膚和淋巴結(jié)。大多數(shù)情況下，BPDCN呈現(xiàn)的是淋巴瘤和白血病的特征。由于其罕見性，人們最近才認識到BPDCN是一個不同的臨床病理實體。目前，幾乎沒有關(guān)于BPDCN的數(shù)據(jù)，也沒有既定的治療方法。盡管采用治療急性白血病或淋巴瘤的聯(lián)合化療方案，可以達到暫時的緩解，但大多數(shù)患者會復(fù)發(fā)并且產(chǎn)生抗藥性。
傳統(tǒng)的CAR-T療法從患者體內(nèi)提取免疫細胞T細胞，通過工程化插入嵌合抗原受體（CAR），使T細胞能夠針對癌細胞，再通過把T細胞輸回到患者體內(nèi)，治療癌癥。與傳統(tǒng)方法相比，通用型CAR-T療法可以以工業(yè)級的標(biāo)準(zhǔn)提前制備，并且不受患者自身T細胞質(zhì)量的影響。UCART123利用TALEN技術(shù)，對T細胞進行編輯，使之針對CD123抗原。此類抗原在急性骨髓性白血?。ˋML）細胞與BPDCN細胞上高度表達，這兩種骨髓疾病能在短期內(nèi)威脅到患者的生命。
在這項臨床試驗中，Cellectis公司計劃評估UCART123在治療患有復(fù)發(fā)性、難治性的BPDCN患者，在一線條件下的安全性和有效性。
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