丹麥靈北制藥發(fā)布通告稱，該公司研發(fā)與申報(bào)的新型抗抑郁藥氫溴酸伏硫西汀（英文名VortioxetineHydrobromide，下文簡(jiǎn)稱“伏硫西汀”）片日前獲得CFDA批準(zhǔn)上市，商品名為“心悅達(dá)”。該藥是2010年以來(lái)CFDA批準(zhǔn)的首個(gè)新分子實(shí)體類抗抑郁藥。此前，伏硫西汀于2013年獲得FDA與EMA批準(zhǔn)，用于治療重度抑郁癥（下文簡(jiǎn)稱MDD），原商品名為Brintellix。此后為了避免與抗血小板藥替格瑞洛（icagrelor）商品名Brilinta相混淆，于2016年改名為T(mén)rintellix。伏硫西汀曾因多重作用機(jī)制在國(guó)內(nèi)掀起申報(bào)的熱潮，一度成為申報(bào)廠家數(shù)量Top10的品種之一。

除伏硫西汀外，2010年以來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗抑郁藥還包括維拉佐酮（英文名vilazodone，商品名Viibryd）與左旋米那普侖（英文名Levomilnacipran，商品名Fetzima）。2016年加拿大心境和焦慮治療指導(dǎo)組（CNMAT）推薦將伏硫西汀用于MDD的一線治療，推薦將維拉佐酮與左旋米那普侖用于MDD的二線治療。

抗抑郁新藥簡(jiǎn)介

抗抑郁新藥的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)

安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮均可顯著改善MDD患者的抑郁癥狀。雖然三種藥物上市前臨床試驗(yàn)均有成有敗，但并未影響這些產(chǎn)品獲得FDA、EMA等機(jī)構(gòu)的上市許可。而安慰劑效應(yīng)導(dǎo)致“部分安慰劑對(duì)照試驗(yàn)未達(dá)臨床終點(diǎn)”成為抗抑郁藥臨床實(shí)驗(yàn)中較為常見(jiàn)的現(xiàn)象之一。

伏硫西汀通過(guò)抑制5-HT的重?cái)z取而增強(qiáng)5-HT能活性，并對(duì)不同的5-HT受體亞型產(chǎn)生激動(dòng)與/或拮抗作用，從而具有多重的抗抑郁作用。除了能改善MDD的相關(guān)癥狀，伏硫西汀還能提高M(jìn)DD患者的認(rèn)知功能，并可用于預(yù)防MDD復(fù)發(fā)。惡心是伏硫西汀臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。而性功能障礙不良反應(yīng)的發(fā)病率低于SSRIs，并且突然停藥后無(wú)顯著的撤藥反應(yīng)，成為伏硫西汀與其他SSRIs類抗抑郁藥相比的主要優(yōu)勢(shì)之一。

左米那普是一種SNRI類抗抑郁藥，臨床試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)MDD患者功能性損傷與抑郁癥狀的改善效果均優(yōu)于安慰劑對(duì)照（表2）。另有事后分析結(jié)果顯示左米那普侖能改善MDD患者的動(dòng)力與精力得分。惡心是該藥臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但與伏硫西汀不同的是，左米那普侖停藥時(shí)需要逐漸降低劑量，以避免撤藥反應(yīng)。

維拉佐酮是一種SSRI與5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥除了能改善MDD患者的抑郁癥狀（表2），還尤其適用于治療合并高焦慮水平的抑郁患者。腹瀉、惡心與頭痛是維拉佐酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，而性功能障礙的發(fā)病率則相對(duì)較低。

機(jī)遇：日益嚴(yán)峻的抑郁癥發(fā)病形勢(shì)和已有抗抑郁藥的不足

WHO于2017年1月更新的信息指出，各年齡段共有3億多人患有抑郁癥。其中，MDD是抑郁癥中最常見(jiàn)的類型，其全球點(diǎn)患病率與匯總年度發(fā)病率分別為4.7%與3.0%。就中國(guó)而言，2013年GuL.等人的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)與Meta-分析結(jié)果顯示，中國(guó)MDD的當(dāng)前患病率、12月患病率與終身患病率依次為1.6%、2.3%與3.3%，女性患病率高于男性（2.1%、1.3%）。全球疾病負(fù)擔(dān)2013研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)，抑郁癥所致的傷殘調(diào)整壽命年（DALYs）為697.6/10萬(wàn)。

WHO于2017年1月更新的數(shù)據(jù)指出，全球每年約80萬(wàn)人因抑郁自殺，在15~29歲人群致死原因中自殺列第2名。

隨著生活節(jié)奏的加快與壓力的加大，包括抑郁癥在內(nèi)的精神障礙日益呈現(xiàn)出流行態(tài)勢(shì)，成為各國(guó)公共衛(wèi)生體系的沉重負(fù)擔(dān)。為了發(fā)展我國(guó)的精神衛(wèi)生事業(yè)，規(guī)范精神衛(wèi)生服務(wù)，維護(hù)精神障礙患者的合法權(quán)益，2012年11月，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布了《中華人民共和國(guó)精神衛(wèi)生法（中華人民共和國(guó)主席令第62號(hào)）》，并于2013年5月1日起施行。此外，2017年頒布施行的新版國(guó)家醫(yī)保目錄幾乎覆蓋了目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的所有抗抑郁藥，進(jìn)一步體現(xiàn)了國(guó)家與政府對(duì)國(guó)民精神衛(wèi)生的重視。

抑郁癥日益嚴(yán)峻的發(fā)病形式拉動(dòng)了抗抑郁藥市場(chǎng)的逐年增長(zhǎng)。靈北制藥在伏硫西汀獲CFDA批準(zhǔn)的公告中稱，目前中國(guó)已經(jīng)成長(zhǎng)為世界第二大醫(yī)藥消費(fèi)市場(chǎng)，其中，抗抑郁用藥的市場(chǎng)規(guī)模位居全球第五位，約占全球市場(chǎng)的5%左右。從2010-2016年，國(guó)內(nèi)抗抑郁用藥的市場(chǎng)規(guī)模年平均增長(zhǎng)19%，2016年達(dá)到人民幣44億元左右。

此外，雖然目前已有數(shù)十種藥物可用于治療抑郁癥，但這些藥物對(duì)50%的患者無(wú)效，而2/3的患者治療后癥狀未緩解，患者個(gè)體差異性顯著。而且，這些抗抑郁藥治療后復(fù)發(fā)率高，且會(huì)引起失眠、性功能障礙與體重波動(dòng)等治療相關(guān)性不良反應(yīng)。

挑戰(zhàn)：抗抑郁藥品種間競(jìng)爭(zhēng)激烈

以帕羅西汀為代表的SSRIs與以度洛西汀為代表的SNRIs在中國(guó)有著較長(zhǎng)的臨床應(yīng)用史，獲得了廣大醫(yī)師與患者的普遍認(rèn)可，在抗抑郁藥物市場(chǎng)上占有很大份額（表3、圖1）。

國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的SSRIs與SNRIs專利均已過(guò)期，充斥著廉價(jià)的仿制藥，價(jià)格優(yōu)勢(shì)使其在與專利藥的競(jìng)爭(zhēng)中處于有利地位。伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮缺由于乏足夠數(shù)量及規(guī)模的與已上市抗抑郁藥進(jìn)行比較的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，多篇文獻(xiàn)均認(rèn)可三者的臨床有效性與其他SSRIs或SNRIs相當(dāng)。雖然REVIVE試驗(yàn)證實(shí)伏硫西汀對(duì)MDD患者社會(huì)功能（MADRS）的改善效果優(yōu)于阿戈美拉汀，但阿戈美拉汀的作用機(jī)制不涉及神經(jīng)遞質(zhì)的重?cái)z取，因此REVIVE試驗(yàn)并未能構(gòu)成伏硫西汀與SSRIs或SNRIs的優(yōu)勢(shì)。伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮應(yīng)該如何依靠自身在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)，在仿制藥大行其道的抗抑郁藥市場(chǎng)后來(lái)居上，的確是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。這或許也是左米那普侖與維拉佐酮上市后市場(chǎng)表現(xiàn)差強(qiáng)人意的原因之一（圖2）。

從上圖可以看出，雖然伏硫西汀最晚上市，但借助于靈北制藥在精神障礙疾病領(lǐng)域的高度專一性以及武田制藥強(qiáng)大的銷售團(tuán)隊(duì)，2016年伏硫西汀的銷售額已經(jīng)全面趕超2011年上市的維拉佐酮與同一年上市的左米那普侖。

截止2017年12月20日，已有近30余家國(guó)內(nèi)企業(yè)獲得了伏硫西汀的臨床試驗(yàn)許可（申報(bào)名稱“沃替西汀”），雖然進(jìn)口產(chǎn)品獲批對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)計(jì)劃存在著多方面的影響，但勢(shì)必有企業(yè)將繼續(xù)推進(jìn)伏硫西汀的研發(fā)與申報(bào)。維拉佐酮與左米那普侖尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，兩者的申報(bào)熱度略遜于伏硫西汀，但同樣異常激烈（表4）。

伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮在中國(guó)無(wú)化合物專利保護(hù)，或化合物專利即將到期（表5）。雖然晶型專利與用途專利有效地延長(zhǎng)了原研藥在中國(guó)的壟斷期。但替格瑞諾、卡格列凈等數(shù)個(gè)國(guó)外重磅產(chǎn)品在中國(guó)的晶型專利在國(guó)內(nèi)企業(yè)的請(qǐng)求下被宣告無(wú)效，體現(xiàn)出國(guó)內(nèi)企業(yè)已經(jīng)意識(shí)到專利無(wú)效在市場(chǎng)爭(zhēng)奪的重要性，也為后續(xù)的可能的專利無(wú)效申請(qǐng)?zhí)峁┝藢氋F的經(jīng)驗(yàn)。

結(jié)束語(yǔ)

2003年4月1日，一代影視巨星張國(guó)榮因抑郁癥自殺，留給廣大影迷無(wú)盡的遺憾和傷痛。近年來(lái)，名人因抑郁癥而自殺的事件屢見(jiàn)不鮮，人們逐步認(rèn)識(shí)到抑郁癥的威力。SSRIs與SNRIs是目前國(guó)內(nèi)主流的抗抑郁藥，為提高抑郁癥患者的生活質(zhì)量做出了巨大的貢獻(xiàn)。但由于抗抑郁治療存在的個(gè)體差異性，并非所有患者均可采用SSRIs或SNRIs控制其抑郁癥狀，并且這兩類藥物的不良反應(yīng)也限制了各自的臨床應(yīng)用，因此抗抑郁領(lǐng)域仍然存在巨大的臨床需求未被滿足。

伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮是FDA自2010年以來(lái)批準(zhǔn)的3種抗抑郁新藥，在臨床試驗(yàn)中均體現(xiàn)出一定的優(yōu)點(diǎn)，為抑郁癥患者提供了新的治療選擇。然而3種藥物如何在滿是廉價(jià)仿制藥的抗抑郁藥市場(chǎng)占據(jù)一席之地，還取決于公司采取的銷售措施。