最近關(guān)于創(chuàng)新藥的研究可謂連篇累牘、不勝枚舉，很多小伙伴都對(duì)創(chuàng)新藥做了大量的工作，比如梳理代表性企業(yè)的在研管線、創(chuàng)新藥的估值方法、海外比較研究等，確實(shí)對(duì)市場有很大的影響力。筆者研究水平有限，也向來不太喜歡人多的地方，既然大家都已經(jīng)充分探討了創(chuàng)新藥如何成功以及成功后帶來的巨大收益，筆者謹(jǐn)以此文，嘗試以5個(gè)經(jīng)典案例來梳理一下，創(chuàng)新藥是如何失敗的？畢竟失敗是成功之母，今天我們就來探討一下成功他媽。

　　偉哥

　　從心血管用藥失敗到ED適應(yīng)癥的巨大成功

　　20世紀(jì)80年代，輝瑞公司歐洲研究中心的科學(xué)家們一直在尋找用于治療心絞痛等心血管疾病的藥物。當(dāng)時(shí)常用的硝酸酯類化合物容易產(chǎn)生耐受性，當(dāng)時(shí)基礎(chǔ)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了磷酸二酯酶（PDE）是降解環(huán)核苷酸的主要環(huán)節(jié)，而PDE家族包含了多個(gè)成員，其中PDE5可降解cGMP、且集中分布于血管平滑肌和血小板中。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選擇性抑制PDE5可以同時(shí)起到血管舒張和抗血小板凝集的作用。

　　1986年，輝瑞公司成立了專門研究小組開展PDE5的工作，當(dāng)時(shí)已知的PDE5抑制劑扎普司特活性和選擇性不高，在扎普司特基礎(chǔ)上，科學(xué)家們合成了一系列2-烷氧基苯基取代的雜環(huán)化合物，并對(duì)化合物的甲基、乙氧基、取代基進(jìn)行了一系列修飾改造，獲得了13種新化合物：

　　綜合對(duì)體內(nèi)活性、溶解性、酶抑制水平等因素的考量，輝瑞公司最終選擇了化合物10、編號(hào)UK-92480進(jìn)入了下一步研究，這也就是后來大名鼎鼎的西地那非（sildenafil）。1989年，西地那非以其枸櫞酸鹽的形式進(jìn)入臨床前研究，并于1991年開始治療高血壓和心絞痛的臨床試驗(yàn)。而早期臨床數(shù)據(jù)顯示，西地那非確實(shí)具有一定的舒張血管作用，可以溫和降低血壓，但由于其半衰期較短，難以獲得持續(xù)的降壓效果。無論是藥效還是藥代動(dòng)力學(xué)上都存在著顯著缺陷。

　　而在臨床研究中，偶然發(fā)現(xiàn)西地那非具有提高陰莖勃起頻率或持續(xù)時(shí)間的副作用，但這種現(xiàn)象僅發(fā)生在多次連續(xù)服藥的受試者身上，且無法證實(shí)在中老年患者群體里是否有效。而在1990年，LouisIgnarro（后于1998年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）證實(shí)，NO（一氧化氮）是參與陰莖勃起過程中的重要信號(hào)分子，而輝瑞科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在性興奮狀態(tài)下，陰莖神經(jīng)及血管內(nèi)皮釋放NO，隨后擴(kuò)散到海綿體平滑肌細(xì)胞中，誘導(dǎo)提高了計(jì)提內(nèi)cGMP水平，而西地那非可抑制PDE5，減緩cGMP降解速度，使得充血量增加、勃起時(shí)間延長。

　　為了更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦u(píng)價(jià)西地那非的療效，臨床研究需要解決很多個(gè)問題，諸如大規(guī)模臨床研究下是否有效、招募患者是否需要設(shè)定某種特定ED患者、長期用藥是否產(chǎn)生耐受性等，而其中最關(guān)鍵的問題是，如何評(píng)估西地那非的療效？

　　這可不是靠抽取血樣化驗(yàn)就能精確評(píng)估的，畢竟涉及到患者個(gè)人隱私和評(píng)價(jià)客觀性問題。盡管當(dāng)時(shí)困難重重，但研究者還是采取了受試者及其伴侶自我評(píng)價(jià)的方式進(jìn)行臨床研究。研究者精心設(shè)計(jì)了一套調(diào)查問卷和記錄形式，其中比較具有代表性是國際勃起功能指數(shù)（IIEF）等問卷。在這一設(shè)計(jì)下，先后開展了包括32家臨床中心、招募514名男性患者的臨床研究，研究結(jié)果表明西地那非對(duì)不同原因引起的ED都具有治療作用，后續(xù)又開展了多個(gè)大型臨床研究，均證實(shí)了這一良好療效。

　　1998年，F(xiàn)DA和EMEA批準(zhǔn)了枸櫞酸西地那非片上市，商品名為萬艾可（俗稱偉哥）。此后的故事想必家喻戶曉，萬艾可成為暢銷全球的重磅炸彈藥品（峰值銷售額約30億美金），為輝瑞公司帶來了一臺(tái)大功率印鈔機(jī)。而行文至此，西地那非的故事還沒有結(jié)束，2002年輝瑞公司啟動(dòng)的SUPER-1大型臨床研究中，西地那非顯示了良好的治療肺動(dòng)脈高壓的效果。2005年，F(xiàn)DA和EMEA批準(zhǔn)西地那非以治療PAH適應(yīng)癥上市，商品名為Revatio（瑞肺得），2010年又獲批了靜脈注射液新劑型。盡管目前這一適應(yīng)癥（另一該適應(yīng)癥藥物波生坦入圍了今年醫(yī)保談判但沒有成功）銷售額體量不大（應(yīng)與適應(yīng)癥患者基數(shù)有一定關(guān)系），但西地那非歷經(jīng)一番波折，先是心血管和降血壓臨床研究失敗，再到偶然發(fā)現(xiàn)的治療ED副作用，再到大規(guī)模臨床后獲批上市取得巨大商業(yè)成功，最后又在肺動(dòng)脈高壓（這一適應(yīng)癥國內(nèi)尚未批準(zhǔn)，不知道會(huì)不會(huì)有off-label）領(lǐng)域重拾機(jī)會(huì)。

　　我們從中可以思考，創(chuàng)新藥的發(fā)現(xiàn)過程既是科學(xué)、又是藝術(shù)，極低的成功概率下蘊(yùn)含了很多的偶然性；而這些偶然性需要經(jīng)過系統(tǒng)研究才能確認(rèn)，其中前瞻深入的基礎(chǔ)研究、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床設(shè)計(jì)、高效扎實(shí)的化合物修飾和篩選、鍥而不舍的研究精神都是不可或缺的。

　　GLP-1

　　一將功成萬骨枯的索瑪魯肽注射劑

　　近日，諾和諾德的新一代GLP-1類藥物索瑪魯肽可謂刷爆了朋友圈，這家專注而又偉大的藥企筆者此前曾在5月10日的隨筆《諾和諾德來了，投資還過山海關(guān)嗎？》中論述過，在此不再贅述。而在公司2016年報(bào)中，可以看到糖尿病和減肥適應(yīng)癥領(lǐng)域，公司布局的主要品種中索瑪魯肽注射劑赫然在列，代碼為NN9535：

　　當(dāng)然，索瑪魯肽化合物并非只有NN9535一個(gè)內(nèi)部代碼，還有用于減肥的NN9536、治療NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的NN9931、口服劑型的長效降糖藥NN9924等。而從編號(hào)就可以看出，諾和諾德在前期儲(chǔ)備了絕對(duì)不止一個(gè)GLP-1長效藥物，索瑪魯肽是千挑萬選之后留下來的最佳候選藥物。而從《Discontinueddrugtherapiestotreatdiabetesin2015》中可以看到，僅僅2015年諾和諾德就中止了NN9926（口服）、NN9927（口服）、NN9928（臨床試驗(yàn)登記信息顯示9928是索瑪魯肽，筆者尚未確認(rèn)與9924有何區(qū)別，歡迎指正）三個(gè)GLP-1藥物的研發(fā)工作，其中既有有效性原因又有戰(zhàn)略調(diào)整原因（轉(zhuǎn)向更具優(yōu)勢的化合物研究）。

　　而加上禮來、默克等藥企在GLP-1藥物領(lǐng)域的失敗，GLP-1藥物在2015年就掛掉了6個(gè)，如果再加上2014、2016年失敗的藥物，GLP-1領(lǐng)域已經(jīng)可以說是尸骨累累了，畢竟到今天才總共上市了7個(gè)藥物。其實(shí)GLP-1藥物的核心競爭點(diǎn)在于給藥頻率、降糖療效、體重和心血管獲益、免疫原性等因素，諾和諾德獨(dú)有的脂肪酸鏈修飾技術(shù)下，仍然存在如此高的研發(fā)失敗率，很多時(shí)候創(chuàng)新藥研發(fā)天然具有的低成功率是不可避免的。

　　Opdivo

　　一線單藥治療晚期NSCLC的遺憾落敗

　　2016年8月5日，百時(shí)美施貴寶宣布其PD-1重磅藥物Nivolumab（Opdivo）一線單藥治療晚期NSCLC（PD-L1TPS≥5%）的三期大型臨床研究CheckMate-026未能達(dá)到顯著改善無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。

　　該項(xiàng)臨床研究先后入組了541名患者，其中271人接受3mg/kg（每兩周一次）的Nivolumab注射，270人接受鉑類藥物+培美曲塞/吉西他濱/紫杉醇的二聯(lián)化療，研究結(jié)果表明未能達(dá)到顯著改善PFS的主要終點(diǎn)。結(jié)果公布后BMS股價(jià)當(dāng)天大跌16%，隨后一路下行。筆者在11月25日的隨筆《新財(cái)富夜的思考：2018年的醫(yī)藥股，押大還是押小》中提及，國內(nèi)很多投資者還沒有真正接受過創(chuàng)新藥的風(fēng)險(xiǎn)教育，PD-1這一超級(jí)重磅創(chuàng)新藥就是最好的案例之一。

　　幾家歡樂幾家愁，BMS股價(jià)大跌的時(shí)候有人正在享受股價(jià)上漲，2016年6月16日默沙東宣布其Keytruda一線單藥治療PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）晚期NSCLC的KEYNOTE-024三期臨床研究提前到達(dá)終點(diǎn)：

　　2016年10月，美國FDA正式批準(zhǔn)KEYTRUDA作為非小細(xì)胞肺癌NSCLC一線治療方案，適應(yīng)人群為PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)、無EGFR或ALK突變的非小細(xì)胞肺癌患者。在一線NSCLC的爭奪中，BMS被默沙東甩在了后面，原來二線治療中限制默沙東處方量的PD-L1水平檢測反而幫助其更快完成了一線適應(yīng)癥申報(bào)。

　　實(shí)際上在CheckMate-012中，單藥使用nivolumab（同樣是q2w）時(shí)，客觀緩解率/一年總生存率等指標(biāo)在不同PD-L1表達(dá)水平下均存在顯著差異，如PD-L1≥50%、≥1%、＜1的患者ORR數(shù)據(jù)分別為50%、28%、12%，一年總生存率分別為83%、79%、69%。因此，對(duì)于BMS選擇了TPS≥5%的患者入組標(biāo)準(zhǔn)，只能說欲速則不達(dá)了。

　　PD-L1+CTLA-4

　　檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑的研發(fā)不確定性

　　2017年7月27日，阿斯利康宣布其PD-L1單抗durvalumab和CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性、EGFR和ALK野生型非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究MYSTIC未能達(dá)到PFS的主要臨床終點(diǎn)。當(dāng)日AZ股價(jià)大跌近14.91%，蒸發(fā)了60多億美元市值，連帶著在進(jìn)行Opdivo和Yervoy聯(lián)合用藥的BMS都跟著跌了3個(gè)多點(diǎn)。

　　阿斯利康其實(shí)最近在腫瘤領(lǐng)域并非一無所獲，單就中國市場來說泰瑞莎已經(jīng)風(fēng)生水起，氟維司群還進(jìn)了談判目錄，只是免疫療法領(lǐng)域一直是AZ的痛點(diǎn)，本來對(duì)PD-L1+CTLA-4寄予厚望，如今PFS沒有達(dá)成，OS的數(shù)據(jù)盡管明年才能披露但能不能扳回一城還是未知數(shù)。當(dāng)然，在努力挑戰(zhàn)免疫組合療法的還有BMS，ipilimumab和nivolumab的組合仍然值得期待。

　　CETP抑制劑

　　四大巨頭前仆后繼的踩雷史

　　動(dòng)脈粥樣硬化易發(fā)生在大、中動(dòng)脈，可引起供血組織缺血缺氧，出現(xiàn)冠心病、心肌梗塞等癥狀。而膽固醇水平異常是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素，其中三種轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的脂蛋白可按照密度分為VLDL、LDL、HDL?；A(chǔ)研究表明抑制CETP活性，可提高血漿內(nèi)HDLc水平，有助于降低血液膽固醇水平，減少動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。因此，研發(fā)CETP抑制劑成為了各大藥企的必爭之地。

　　上圖中的torcetrapib、dalcetrapib、anacetrapib、evacetrapib，依次是輝瑞、羅氏、默沙東、禮來開發(fā)的CETP抑制劑化合物結(jié)構(gòu)式。而在歷經(jīng)漫長的臨床前和臨床研究后，輝瑞最先于2006年宣布ILLUMINATE研究中顯示，torcetrapib與阿法他汀聯(lián)合治療會(huì)增加61%的死亡率及其他心血管事件，后續(xù)研究表明其不但不能降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，甚至還可能增加血管內(nèi)膜中層的厚度，這一結(jié)果使得之前投入的8億美元研發(fā)費(fèi)用沒能轉(zhuǎn)化為上市藥品產(chǎn)出。這也是輝瑞歷史上心血管領(lǐng)域新藥研發(fā)的重大失敗之一。

　　后續(xù)，羅氏、默沙東、禮來先后啟動(dòng)了針對(duì)自家CETP抑制劑的大型臨床研究，入組患者數(shù)都以萬計(jì)。其中止步最早、也是損失最小的羅氏在2012年率先停止了Dal-OUTCOMES臨床研究，禮來在2015年宣布停止對(duì)evacetrapib的進(jìn)一步研究，ACCELERATE三期臨床并未發(fā)現(xiàn)其在冠心病患者中具有充分的有效性。

　　而其中數(shù)據(jù)唯一算過得去的默沙東，也在2017年公布了REVEAL三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在超過3萬名受試者中，盡管可以使HDL增加104%、LDL降低18%，但由心血管死亡、心梗、冠狀動(dòng)脈再通組成的復(fù)合終點(diǎn)事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅降低了1%、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了9%。10月12日默沙東宣布放棄這一藥物的上市申請(qǐng)，CET抑制劑只剩下了安進(jìn)花了大價(jià)錢下注的TA-8995，四大巨頭可以說是前仆后繼地踩雷。

　　事后看，CETP抑制劑藥物的慘痛失敗究竟原因是什么？也許是HDL假說的作用機(jī)理并不成立，也許是分子缺陷造成的脫靶效應(yīng)，也許是CETP對(duì)HDL的作用類型尚未探究清楚，也許是基于流行病學(xué)的相關(guān)性數(shù)據(jù)其實(shí)誤導(dǎo)了研究方向，也許是其他的原因，而四大巨頭在推進(jìn)了代價(jià)昂貴的大型三期臨床后都沒能成功推向市場，這也成為了有待進(jìn)一步研究的命題。

　　筆者堅(jiān)信，創(chuàng)新藥的產(chǎn)業(yè)趨勢沒有回頭，這將是未來貫穿A股醫(yī)藥投資中長期的核心主線之一，只是在廣闊無垠的市場空間面前，我們需要多一些理性、多一些耐心、多一些冷靜。畢竟即便是恒瑞醫(yī)藥這樣的創(chuàng)新龍頭，也有非洛他賽、烏咪德吉的主動(dòng)放棄。

　　每一個(gè)創(chuàng)新藥企業(yè)都需要認(rèn)真地平衡市場與風(fēng)險(xiǎn)、競爭與時(shí)間、投入與產(chǎn)出，尤其在當(dāng)前腫瘤、糖尿病、心腦血管、CNS、抗感染、自身免疫等大領(lǐng)域內(nèi)，大型制藥企業(yè)越來越呈現(xiàn)出集團(tuán)化作戰(zhàn)、多線多靶點(diǎn)布局、單藥+聯(lián)合用藥并進(jìn)、自身研發(fā)+外部合作的復(fù)雜局面，可以說藥企的研發(fā)負(fù)責(zé)人面臨的挑戰(zhàn)如同管理大資金的基金經(jīng)理，需要在多個(gè)子領(lǐng)域內(nèi)做出均衡配置，調(diào)配研發(fā)資金、資源，在多個(gè)靶點(diǎn)上適度前瞻布局，既不能太早（過早布局對(duì)國內(nèi)企業(yè)來說風(fēng)險(xiǎn)較大），又不能太晚（太晚了沒有先發(fā)優(yōu)勢），和投資上的“比市場早半步”有異曲同工之妙。

　　同時(shí)，如同資金需要考慮收益率一樣，巨額研發(fā)投入下研發(fā)效率也至關(guān)重要。所以，創(chuàng)新藥研發(fā)如同大資金的長期投資，一兩個(gè)品種不能完全說明問題，多靶點(diǎn)、多領(lǐng)域、多層次、多維度的布局對(duì)于大企業(yè)來說才是王道，一年跑贏市場不難，難的是十年、二十年跑贏市場，為什么今年市場給了龍頭如此大的溢價(jià)率提升，也許這也是原因之一，好比只有接受過市場反復(fù)檢驗(yàn)、多次證明過自己的基金經(jīng)理才最有概率繼續(xù)跑贏市場。

　　2017年快要過去了，我很懷念它。2018年，新藥江湖又會(huì)如何風(fēng)起云涌、異彩紛呈？讓我們拭目以待。