12月22日，《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）》、《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《醫(yī)藥代表登記備案管理辦法（試行）（征求意見稿）》這3個重磅文件在CDE和CFDA網(wǎng)站上陸續(xù)發(fā)布，圈內(nèi)的小伙伴們不禁驚呼：點評沒有政策出得快，藥監(jiān)的勤奮已經(jīng)到了讓大家感到震驚的地步啦~~（見：這屆CFDA有多勤奮，你知道嗎？）

　　在周五出臺的一系列文件中，化藥注射劑一致性評價的政策尤為引人矚目。一方面，注射劑一致性評價會對國內(nèi)注射劑企業(yè)乃至整個醫(yī)藥行業(yè)的競爭格局產(chǎn)生重大影響；另一方面，這一政策出臺的時點也大大早于業(yè)內(nèi)的預(yù)期。通讀政策全文，我們有以下幾點體會：

　　征求意見稿的條款是與國際最先進的注射劑藥品監(jiān)管法規(guī)體系接軌，要求科學嚴謹。另外，有了口服制劑一致性評價工作的開展經(jīng)驗，注射劑一致性評價征求意見稿的可操作性極強（比如參比制劑的選擇順序），有根有據(jù)，體現(xiàn)了國家層面“推動注射劑一致性評價工作，帶動中國注射劑產(chǎn)業(yè)升級”的決心。

　　國內(nèi)絕大部分注射劑生產(chǎn)企業(yè)距離征求意見稿的要求還有較大差距，而且注射劑一致性評價的壁壘和難度也要明顯高于口服。一旦評價工作正式展開，國內(nèi)注射劑產(chǎn)業(yè)會迎來一輪劇烈的去產(chǎn)能，集中度或?qū)⒋蠓嵘?/p>

　　從產(chǎn)業(yè)的角度看，雖然短期內(nèi)會給國內(nèi)注射劑企業(yè)帶來巨大壓力，但是完成一致性評價后的中國注射劑行業(yè)將脫胎換骨，將有更多中國企業(yè)有能力、有實力參與國際競爭，有望成為歐美和印度藥企之外，全球仿制藥市場的第三極。

　　從藥品質(zhì)量角度上看，注射劑一致性評還將帶動品種質(zhì)量升級，避免注射劑產(chǎn)品中細菌內(nèi)毒素、不溶性微粒、金屬元素在體內(nèi)蓄積所帶來的長期潛在危害，讓國人用上更高質(zhì)量的注射劑產(chǎn)品，保障公眾用藥安全。

　　CDE在此次注射劑一致性評價征求意見稿中的政策和技術(shù)要求并沒有超出歐美監(jiān)管標準，而是參照了歐美規(guī)范市場的監(jiān)管法規(guī)體系，不過注射劑的一致性評價并不像大家想象中的那么容易，其政策難點和核心壁壘包括以下方面：

　　配方

　　改規(guī)格/改劑型/改鹽基注射劑面臨巨大挑戰(zhàn)

　　在配方環(huán)節(jié)，征求意見稿要求輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同（配方與原研一致）。抑菌劑、緩沖劑、抗氧劑允許不同，但需闡述理由，并證明不影響安全性和有效性。同時，對于改規(guī)格、改劑型、改鹽基等情況，企業(yè)需要證明更改的科學性、合理性和必要性，并證明具備明顯的臨床優(yōu)勢，規(guī)則類似于美國505B2（仿創(chuàng)型新藥）的要求：

　　改規(guī)格注射劑，充分論證改規(guī)格的科學性、合理性和必要性。

　　改劑型注射劑，應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢。

　　改鹽基注射劑，分析論證科學性、合理性和必要性，應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢。

　　過去，由于不同規(guī)格、劑型、鹽基的產(chǎn)品，招標上存在一些區(qū)隔對待的情況，有利于維護中標價格，這使得改配方成為了非常常見的情況。即便暫不考慮配方的其他問題，僅僅更改規(guī)格、劑型、鹽基一項，就可能對許多注射劑產(chǎn)品造成極大的殺傷。

　　以注射用阿奇霉素為例，來說明配方環(huán)節(jié)的潛在影響：

　　阿奇霉素在中國和美國市場的原研歸屬權(quán)均屬于輝瑞。在注射領(lǐng)域，輝瑞的阿奇霉素在全球只有一款產(chǎn)品——注射用阿奇霉素，規(guī)格500mg，劑型為凍干粉針。國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的阿奇霉素種類則可謂五花八門：

　　從終端銷售情況來看，2016年，500mg阿奇霉素在PDB樣本醫(yī)院終端的銷售金額占比僅有15%，用量占比僅有5%。改規(guī)格、改劑型、改鹽基類阿奇霉素產(chǎn)品占據(jù)了大部分的市場份額。

　　在這種情況下，若注射劑一致性評價落實到位，對阿奇霉素及其他眾多類似品種的沖擊可想而知。大部分現(xiàn)存產(chǎn)品可能面臨從配方開始推翻重做的境地。

　　工藝

　　無菌、細菌內(nèi)毒素、不溶性微粒是核心壁壘

　　注射劑是無菌工藝條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品，而且有很多產(chǎn)品都是直接進入人體血液循環(huán)系統(tǒng)，而注射劑中的細菌內(nèi)毒素、不溶性微粒、金屬元素等會在人體血管蓄積，具有遠期副作用，因此注射劑在這些關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)上會制定非常高的標準。美國注射劑企業(yè)通常會申請不溶性微粒的專利，比如美國法規(guī)要求的不溶性微粒會要求控制在2000左右，但企業(yè)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品可能會控制在100~200左右。這個專利實際上是配方和GMP兩大因素組合的結(jié)果，這也是造成國內(nèi)企業(yè)仿制的注射劑產(chǎn)品在不溶性微粒這一指標上與原研產(chǎn)品有顯著差別。

　　本次征求意見稿，CDE對注射劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）提出了較多指標的要求，指出注射劑的CQA應(yīng)包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、復(fù)溶時間、分散時間、粒徑分布、復(fù)溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細菌內(nèi)毒素、無菌、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）、原料藥晶型/粒度、含量等。

　　征求意見稿一口氣列出了22項指標。在這些指標當中，注射劑產(chǎn)品（特別是直接入血的注射劑）與固體制劑最大的指標差別在于無菌、內(nèi)毒素和不溶性微粒三個方面。這三方面標準的提高，也可能對行業(yè)造成很大的沖擊。

　　以活性炭使用為例，來說明生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)的潛在沖擊：

　　在2000年以前，活性炭是國際市場上使用較多的去除細菌內(nèi)毒素技術(shù)。但是后來的研究發(fā)現(xiàn)，活性炭清除內(nèi)毒素的能力并不高，而且非常容易引入新的物質(zhì)，比如雜質(zhì)元素、顆粒物等。這一技術(shù)目前已經(jīng)被國際市場逐步淘汰。

　　在本次的征求意見稿中，監(jiān)管部門也明確提出：注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原（細菌內(nèi)毒素），需加強對原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等的控制。

　　從目前國內(nèi)的實際情況來看，使用活性炭仍是非常普遍的情況，尤其是2008年以前獲批的大部分品種。目前國內(nèi)上市的注射劑中仍有30%以上的品種在使用活性炭去除熱原。如果這一條規(guī)則未來嚴格落實，相關(guān)品種的整個工藝路徑也需要進行徹底的改變。

　　總之，注射劑一致性評價最直接的效果將是帶動國內(nèi)產(chǎn)業(yè)升級，帶動國內(nèi)注射劑品種質(zhì)量層次升級，讓中國百姓用上可媲美原研標準的好藥。