骨質(zhì)疏松的特征是骨量低、骨組織變差、骨結(jié)構(gòu)破壞、骨強度降低，骨折風(fēng)險增加。據(jù)估計，全世界約有2億人患有骨質(zhì)疏松癥，約1/3的女性和1/5的男性在50歲之后都會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折。由于骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致骨折所產(chǎn)生的治療和護理費用巨大，歐盟每年醫(yī)療保健費用約為370億歐元，美國每年約為190億美元。

　　成年骨骼處于骨重建的恒定狀態(tài)，這是一個涉及破骨細(xì)胞（骨吸收細(xì)胞），成骨細(xì)胞（骨形成細(xì)胞）和骨細(xì)胞（檢測機械應(yīng)力并調(diào)節(jié)其他骨細(xì)胞的分化和活性的細(xì)胞）協(xié)調(diào)活動的動態(tài)過程。在成人穩(wěn)定狀態(tài)下，骨吸收=骨形成，以維持穩(wěn)定的骨密度（BMD）。在骨質(zhì)疏松的情況下，會伴隨著骨吸收>骨形成的骨重建破壞。如果骨重建的這種不平衡持續(xù)時間過長，則會出現(xiàn)可測定的骨丟失、骨強度降低，并增加骨折風(fēng)險。所有批準(zhǔn)的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物都是在調(diào)節(jié)骨重建，使得骨強度提高和骨折風(fēng)險降低。

　　2017年以前獲批的骨質(zhì)疏松藥物從作用機制上看大多數(shù)屬于抑制骨吸收，只有2002/11/26被FDA批準(zhǔn)上市的特立帕肽（Forteo）被認(rèn)為是促進骨形成的作用。2017/4/28，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了一個甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）類似物Tymlos（Abaloparatide）上市。目前還有硬骨素抑制劑Romosozumab在等待FDA審評審批。

　　促骨合成藥物臨床數(shù)據(jù)總結(jié)

　　早期上市的促骨合成藥物特立帕肽可以降低骨折風(fēng)險，同時恢復(fù)退化的骨微結(jié)構(gòu)。然而這種藥物會同時刺激骨吸收和骨形成，從而限制了其促骨合成的效果。而且藥物需要冷藏保存，每日皮下注射，對于患者來說十分不方便的。另外特立帕肽在大鼠模型中還顯示出可能引起骨肉瘤的風(fēng)險。這也推動了增強骨強度和降低骨折風(fēng)險的新型促骨合成藥物的開發(fā)。

　　對于骨質(zhì)疏松癥和其他骨骼疾病，對骨重建分子調(diào)節(jié)劑的認(rèn)知進展確定了新的治療干預(yù)靶標(biāo)。一種方法是操縱甲狀旁腺激素（PTH）或類似物，這樣可以通過間歇性給藥，而不是連續(xù)給藥來增加骨合成，成功上市的Abaloparatide正是這類藥物的代表。另一種方法則與硬骨素（一種天然存在的骨形成抑制劑）有關(guān)，人源化單克隆抗體Romosozumab可以抑制硬化素，從而刺激骨形成。

　　1.Abaloparatide

　　正如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所見，PTH持續(xù)升高與高鈣血癥和骨骼分解代謝相關(guān)，而間歇性的PTH不太可能升高血清鈣，并具有促骨形成作用。PTHrP是一種與在氨基末端PTH同源的蛋白。PTH和PTHrP都與相同的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合。PTH受體1型（PTHR1）是介導(dǎo)PTH、PTHrP和PTHrP類似物骨骼作用的受體。PTHR1具有兩種不同的高親和性構(gòu)象，R0和RG。與R0構(gòu)象有效結(jié)合的配體與長效應(yīng)答相關(guān)，而與RG構(gòu)象有效結(jié)合的配體則與短時應(yīng)答相關(guān)。

　　特立帕肽是由完整PTH分子的34個氨基末端片段組成的重組化合物，通過與PTHR1結(jié)合發(fā)揮而促骨合成作用。Abaloparatide是一種新型的PTHrP合成類似物;它是由高選擇性的氨基酸取代而得到的。與PTH（1-34）相比，Abaloparatide保留了強效的促骨合成活性、減少骨吸收、更低的鈣動員和改善室溫條件下穩(wěn)定性的作用。體外研究表明，PTH和PTHrP類似物可以區(qū)分兩種PTHR1構(gòu)象—R0和RG。據(jù)推測，與PTH（1-34）相比，具有更高選擇性結(jié)合RG構(gòu)象的配體Abaloparatide可以誘導(dǎo)產(chǎn)生更短暫的信號傳導(dǎo)反應(yīng)，并具有有利的治療特征，為觀察到的Abaloparatide促骨合成作用提供了基礎(chǔ)。

　　2.Romosozumab

　　有研究觀察到，少數(shù)家族由于SOST基因喪失功能的突變導(dǎo)致具有致密且強壯的骨骼。這種SOST基因負(fù)責(zé)編碼下調(diào)成骨細(xì)胞骨形成的硬骨素（即骨細(xì)胞表達(dá)的單體糖蛋白）。純合突變的個體患有硬化癥，其特征在于無法檢測到的體內(nèi)硬骨素水平、骨骼過度生長、壓迫顱神經(jīng)、顱內(nèi)壓增高和過早死亡。雜合突變的家族成員具有較低但可檢測到的硬骨素水平、正常的表型、正常的壽命以及很少發(fā)生骨折的致密骨特征。這些觀察結(jié)果導(dǎo)致這樣的假設(shè)——降低硬骨素的水平可以增加BMD，并用于治療骨質(zhì)疏松癥。由此開發(fā)出了硬骨素的單克隆抗體。

　　硬骨素是成骨細(xì)胞骨形成的重要調(diào)節(jié)劑。通過與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5和6（LRP5和LRP6）結(jié)合，硬骨素啟動了一系列細(xì)胞內(nèi)事件，拮抗成骨細(xì)胞中的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)，由此抑制成骨細(xì)胞的分化、活性和存活。已經(jīng)顯示阻斷硬骨素的化合物在臨床前研究中可以增加骨形成，由此促成了治療骨質(zhì)疏松癥的單克隆抗體Romosozumab的開發(fā)。