一、HEV常見神經系統損害的臨床表現

　　神經系統損害是HEV感染最常見的肝外表現之一。HEV感染相關的主要神經系統損傷包括吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barresyndrome，GBS）與神經痛性肌萎縮等，其中以GBS最常見。Woolson等報道106例急性戊型肝炎患者中，8例（7.5%）患者出現神經系統損害，包括神經痛性肌萎縮、GBS、周圍神經病變、神經肌病、小纖維神經病變和前庭神經炎等。

　　1.吉蘭-巴雷綜合征

　　GBS是以周圍神經和神經根的脫髓鞘病變和小血管炎性細胞浸潤為病理特點的自身免疫性周圍神經病。表現為急性對稱性弛緩性肢體癱瘓，是一種感染后免疫介導的多神經根神經病。HEV相關GBS患者多為中年男性，GBS癥狀通常出現于肝炎癥狀（如黃疸、惡心、嘔吐）發(fā)作后2～3周。癥狀從輕至中度的肌肉無力到數日內需要臥床均可能出現。部分患者因呼吸功能衰竭需使用機械通氣約1周。大多數患者預后良好，部分患者恢復需要數月至1年。

　　荷蘭一項201例GBS患者與健康對照者的病例對照研究發(fā)現，5%的GBS患者血清抗-HEVIgM陽性，提示近期或現癥HEV感染，此比例較對照人群高10倍。目前文獻報道中所有HEV相關GBS無黃疸出現，大多數伴有輕度的轉氨酶增高，但有少數病例肝功能化驗正常。綜合各病例對照研究提示，在世界范圍內HEV是GBS的誘發(fā)因素。但大多數研究的局限性為并未排除混合感染和其他感染。法國的一項觀察性研究中，6例患者（平均年齡53歲，男女各3例）出現與HEV感染相關的暫時疼痛性非對稱神經病變。6例患者中有4例在出現神經系統癥狀時血清中檢測到HEVRNA，均為基因3型。

　　2.神經痛性肌萎縮

　　神經痛性肌萎縮（neuralgicamyotrophy）又稱Parsonage-Turner綜合征、麻痹性臂叢神經炎。主要表現以肩胛帶肌為主的疼痛、無力和肌萎縮。神經痛性肌萎縮多累及臂叢神經，其他外周神經受累也有相關報道。既往研究報道，一般人群中神經痛性肌萎縮發(fā)病率為2～3/10萬人/年；但近期數據顯示，神經痛性肌萎縮在基層醫(yī)療體系中發(fā)病率高達0.1%，是以往報道發(fā)病率的30～50倍。目前所有與HEV相關的神經痛性肌萎縮病例報告均為基因3型HEV感染。

　　Dartevel等分析了26例HEV相關的神經痛性肌萎縮患者，平均年齡44歲，以男性為主（88%），81%患者雙側受累，臂叢神經外其他外周神經受累者占23%，80%患者有明顯的ALT升高。另一項關于神經痛性肌萎縮的隊列研究共納入38例荷蘭籍與28例英國籍神經痛性肌萎縮患者，其中47例患者進行了HEV病原學檢測，其中5例（10.6%）患者有近期HEV感染血清學證據，4例患者在出現癥狀15d內發(fā)現伴HEV病毒血癥，其中3位患者肝功能異常。該研究中約2/3患者腦脊液正常，少部分患者腦脊液蛋白水平增高。

　　3.其他神經系統表現

　　HEV相關的腦炎和腦膜炎，多發(fā)生在免疫抑制和慢性HEV感染者，近50%患者血清和腦脊液均可檢出HEVRNA。有2例報道嚴重的HEV相關肌炎，2例患者均出現肢體束帶狀無力及明顯的血清肌酸激酶水平升高。另外有3例HEV感染相關的特發(fā)性面癱和1例前庭神經炎的報道。但這些研究報道病例數較少，僅提示在HEV感染者中出現相關的神經系統受累表現，HEV感染與患者神經系統表現的相關性有待進一步證實。

　　二、戊型肝炎相關神經系統表現的發(fā)病機制研究進展

　　HEV與多種神經系統疾病變相關，但具體發(fā)病機制尚未完全明確，多數研究認為戊型肝炎相關神經系統表現為HEV激活機體免疫后的免疫介導損傷；但有部分研究提示HEV有直接侵犯神經細胞并損傷神經系統的作用。

　　1.免疫介導損傷

　　HEV感染可能通過誘發(fā)自身免疫引起肝臟和肝外組織的損傷。Pischke等對比分析了208例自身免疫性肝炎患者與537例健康對照個體，結果表明自身免疫性肝炎患者中抗-HEV陽性率顯著高于健康對照組，且在這些抗-HEV陽性的自身免疫性肝炎患者中均檢測到HEV特異增殖性T細胞應答，提示HEV感染與自身免疫反應可能相關。同樣，Woolson等對65例戊型肝炎患者進行血清蛋白電泳檢測，結果表明，26%（17/65）患者中存在單克隆丙種球蛋白病，這一比例顯著高于一般人群，表明HEV感染能促進單克隆免疫球蛋白的產生。因此，有研究推測戊型肝炎相關的GBS與神經痛性肌萎縮均為HEV相關神經免疫介導的疾病譜中不同部位的表現。在戊型肝炎合并肝外疾病的患者中，還能夠檢測到一些組織特異性抗體，提示HEV抗原與機體一些組織蛋白可能有交叉免疫應答。此外，戊型肝炎并發(fā)重癥肌無力患者肌肉特異性酪氨酸激酶抗體陽性。另外，免疫抑制劑通常能治療或緩解一些與HEV感染相關的神經系統并發(fā)癥，也從側面驗證了免疫介導損傷在HEV相關神經系統并發(fā)癥的致病作用。

　　2.病毒直接損傷

　　近年來，HEV肝外感染引起廣泛臨床關注。HEV除感染肝細胞外，可能還感染其他組織細胞。在豬和家兔動物模型中，可以在肝外組織中檢測到正鏈HEVRNA，提示這些組織中均有病毒分布；而在淋巴結、胃腸道、脾、腎以及肺組織器官同時檢測到了正鏈和負鏈RNA，由于負鏈RNA是HEV復制的中間產物，從而證實HEV可在這些肝外組織器官內進行復制。目前對于HEV的嗜神經性尚存在爭議，但越來越多的證據提示，HEV對中樞神經系統有直接損傷。Despierres等報道部分出現神經系統損害的患者腦脊液中能檢測到HEVRNA。Kamar等在一例慢性戊型肝炎合并神經系統癥狀患者的腦脊液中檢測到了基因3型HEVRNA，經核酸序列測定和對比發(fā)現該患者腦脊液中HEV與血液中HEV準種不同，推測在HEV持續(xù)感染過程中可能出現嗜神經性變異株。就變異的可能來源，一方面推測可能是能夠感染神經組織的HEV準種在感染過程中被篩選；另一方面可能是病毒獲得了宿主RNA序列從而導致其可以感染多種類型細胞，由于部分患者體內HEV可分離到患者基因組序列的插入突變。上述HEV序列突變是在免疫功能低下的慢性HEV感染者體內發(fā)現，在免疫系統功能正常的患者中上述機制與HEV相關的神經系統疾病的相關性仍有爭論。另外，HEV相關神經系統損傷具有一定的基因型特異性，迄今為止幾乎所有關于HEV神經系統并發(fā)癥的病例報告均為基因3型HEV感染。

　　三、小結和展望

　　HEV感染除引起肝損傷外，還可能引起機體其他器官的病變，而神經系統是常見受累器官之一。神經系統病變的臨床表現通常出現在肝炎之后，常見表現為GBS與神經痛性肌萎縮。HEV引起神經系統損傷的分子機制尚未明確，已發(fā)現HEV能夠感染肝臟外的其他組織細胞，可能會因此產生直接損害，但HEV感染誘導的免疫應答被認為可能是神經系統損傷的主要原因。建議在臨床工作中，對合并肝炎和神經系統癥狀的患者應進行HEV相關檢測。就HEV相關神經系統損傷的問題，需進一步擴大樣本量以明確HEV感染者合并神經系統損傷的類型與發(fā)病率；進一步探討機體免疫及病毒本身引起神經系統損傷的發(fā)病機制，從而提高HEV所致疾病的診斷和治療水平。