一、HEV常見神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)

　　神經(jīng)系統(tǒng)損害是HEV感染最常見的肝外表現(xiàn)之一。HEV感染相關(guān)的主要神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barresyndrome，GBS）與神經(jīng)痛性肌萎縮等，其中以GBS最常見。Woolson等報道106例急性戊型肝炎患者中，8例（7.5%）患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括神經(jīng)痛性肌萎縮、GBS、周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)肌病、小纖維神經(jīng)病變和前庭神經(jīng)炎等。

　　1.吉蘭-巴雷綜合征

　　GBS是以周圍神經(jīng)和神經(jīng)根的脫髓鞘病變和小血管炎性細胞浸潤為病理特點的自身免疫性周圍神經(jīng)病。表現(xiàn)為急性對稱性弛緩性肢體癱瘓，是一種感染后免疫介導的多神經(jīng)根神經(jīng)病。HEV相關(guān)GBS患者多為中年男性，GBS癥狀通常出現(xiàn)于肝炎癥狀（如黃疸、惡心、嘔吐）發(fā)作后2～3周。癥狀從輕至中度的肌肉無力到數(shù)日內(nèi)需要臥床均可能出現(xiàn)。部分患者因呼吸功能衰竭需使用機械通氣約1周。大多數(shù)患者預后良好，部分患者恢復需要數(shù)月至1年。

　　荷蘭一項201例GBS患者與健康對照者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，5%的GBS患者血清抗-HEVIgM陽性，提示近期或現(xiàn)癥HEV感染，此比例較對照人群高10倍。目前文獻報道中所有HEV相關(guān)GBS無黃疸出現(xiàn)，大多數(shù)伴有輕度的轉(zhuǎn)氨酶增高，但有少數(shù)病例肝功能化驗正常。綜合各病例對照研究提示，在世界范圍內(nèi)HEV是GBS的誘發(fā)因素。但大多數(shù)研究的局限性為并未排除混合感染和其他感染。法國的一項觀察性研究中，6例患者（平均年齡53歲，男女各3例）出現(xiàn)與HEV感染相關(guān)的暫時疼痛性非對稱神經(jīng)病變。6例患者中有4例在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時血清中檢測到HEVRNA，均為基因3型。

　　2.神經(jīng)痛性肌萎縮

　　神經(jīng)痛性肌萎縮（neuralgicamyotrophy）又稱Parsonage-Turner綜合征、麻痹性臂叢神經(jīng)炎。主要表現(xiàn)以肩胛帶肌為主的疼痛、無力和肌萎縮。神經(jīng)痛性肌萎縮多累及臂叢神經(jīng)，其他外周神經(jīng)受累也有相關(guān)報道。既往研究報道，一般人群中神經(jīng)痛性肌萎縮發(fā)病率為2～3/10萬人/年；但近期數(shù)據(jù)顯示，神經(jīng)痛性肌萎縮在基層醫(yī)療體系中發(fā)病率高達0.1%，是以往報道發(fā)病率的30～50倍。目前所有與HEV相關(guān)的神經(jīng)痛性肌萎縮病例報告均為基因3型HEV感染。

　　Dartevel等分析了26例HEV相關(guān)的神經(jīng)痛性肌萎縮患者，平均年齡44歲，以男性為主（88%），81%患者雙側(cè)受累，臂叢神經(jīng)外其他外周神經(jīng)受累者占23%，80%患者有明顯的ALT升高。另一項關(guān)于神經(jīng)痛性肌萎縮的隊列研究共納入38例荷蘭籍與28例英國籍神經(jīng)痛性肌萎縮患者，其中47例患者進行了HEV病原學檢測，其中5例（10.6%）患者有近期HEV感染血清學證據(jù)，4例患者在出現(xiàn)癥狀15d內(nèi)發(fā)現(xiàn)伴HEV病毒血癥，其中3位患者肝功能異常。該研究中約2/3患者腦脊液正常，少部分患者腦脊液蛋白水平增高。

　　3.其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

　　HEV相關(guān)的腦炎和腦膜炎，多發(fā)生在免疫抑制和慢性HEV感染者，近50%患者血清和腦脊液均可檢出HEVRNA。有2例報道嚴重的HEV相關(guān)肌炎，2例患者均出現(xiàn)肢體束帶狀無力及明顯的血清肌酸激酶水平升高。另外有3例HEV感染相關(guān)的特發(fā)性面癱和1例前庭神經(jīng)炎的報道。但這些研究報道病例數(shù)較少，僅提示在HEV感染者中出現(xiàn)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，HEV感染與患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的相關(guān)性有待進一步證實。

　　二、戊型肝炎相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的發(fā)病機制研究進展

　　HEV與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病變相關(guān)，但具體發(fā)病機制尚未完全明確，多數(shù)研究認為戊型肝炎相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為HEV激活機體免疫后的免疫介導損傷；但有部分研究提示HEV有直接侵犯神經(jīng)細胞并損傷神經(jīng)系統(tǒng)的作用。

　　1.免疫介導損傷

　　HEV感染可能通過誘發(fā)自身免疫引起肝臟和肝外組織的損傷。Pischke等對比分析了208例自身免疫性肝炎患者與537例健康對照個體，結(jié)果表明自身免疫性肝炎患者中抗-HEV陽性率顯著高于健康對照組，且在這些抗-HEV陽性的自身免疫性肝炎患者中均檢測到HEV特異增殖性T細胞應答，提示HEV感染與自身免疫反應可能相關(guān)。同樣，Woolson等對65例戊型肝炎患者進行血清蛋白電泳檢測，結(jié)果表明，26%（17/65）患者中存在單克隆丙種球蛋白病，這一比例顯著高于一般人群，表明HEV感染能促進單克隆免疫球蛋白的產(chǎn)生。因此，有研究推測戊型肝炎相關(guān)的GBS與神經(jīng)痛性肌萎縮均為HEV相關(guān)神經(jīng)免疫介導的疾病譜中不同部位的表現(xiàn)。在戊型肝炎合并肝外疾病的患者中，還能夠檢測到一些組織特異性抗體，提示HEV抗原與機體一些組織蛋白可能有交叉免疫應答。此外，戊型肝炎并發(fā)重癥肌無力患者肌肉特異性酪氨酸激酶抗體陽性。另外，免疫抑制劑通常能治療或緩解一些與HEV感染相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，也從側(cè)面驗證了免疫介導損傷在HEV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的致病作用。

　　2.病毒直接損傷

　　近年來，HEV肝外感染引起廣泛臨床關(guān)注。HEV除感染肝細胞外，可能還感染其他組織細胞。在豬和家兔動物模型中，可以在肝外組織中檢測到正鏈HEVRNA，提示這些組織中均有病毒分布；而在淋巴結(jié)、胃腸道、脾、腎以及肺組織器官同時檢測到了正鏈和負鏈RNA，由于負鏈RNA是HEV復制的中間產(chǎn)物，從而證實HEV可在這些肝外組織器官內(nèi)進行復制。目前對于HEV的嗜神經(jīng)性尚存在爭議，但越來越多的證據(jù)提示，HEV對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有直接損傷。Despierres等報道部分出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者腦脊液中能檢測到HEVRNA。Kamar等在一例慢性戊型肝炎合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者的腦脊液中檢測到了基因3型HEVRNA，經(jīng)核酸序列測定和對比發(fā)現(xiàn)該患者腦脊液中HEV與血液中HEV準種不同，推測在HEV持續(xù)感染過程中可能出現(xiàn)嗜神經(jīng)性變異株。就變異的可能來源，一方面推測可能是能夠感染神經(jīng)組織的HEV準種在感染過程中被篩選；另一方面可能是病毒獲得了宿主RNA序列從而導致其可以感染多種類型細胞，由于部分患者體內(nèi)HEV可分離到患者基因組序列的插入突變。上述HEV序列突變是在免疫功能低下的慢性HEV感染者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，在免疫系統(tǒng)功能正常的患者中上述機制與HEV相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性仍有爭論。另外，HEV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有一定的基因型特異性，迄今為止幾乎所有關(guān)于HEV神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的病例報告均為基因3型HEV感染。

　　三、小結(jié)和展望

　　HEV感染除引起肝損傷外，還可能引起機體其他器官的病變，而神經(jīng)系統(tǒng)是常見受累器官之一。神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床表現(xiàn)通常出現(xiàn)在肝炎之后，常見表現(xiàn)為GBS與神經(jīng)痛性肌萎縮。HEV引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷的分子機制尚未明確，已發(fā)現(xiàn)HEV能夠感染肝臟外的其他組織細胞，可能會因此產(chǎn)生直接損害，但HEV感染誘導的免疫應答被認為可能是神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因。建議在臨床工作中，對合并肝炎和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者應進行HEV相關(guān)檢測。就HEV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的問題，需進一步擴大樣本量以明確HEV感染者合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷的類型與發(fā)病率；進一步探討機體免疫及病毒本身引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)病機制，從而提高HEV所致疾病的診斷和治療水平。