多奈哌齊用于治療阿爾茨海默病，是乙酰膽堿酯酶的一種特異性、可逆的抑制劑，目前認為它通過加強乙酰膽堿介導的突觸傳遞產生作用。自1997年以來，估計全球對該藥總的暴露量約為1800萬患者年。

　　PhVWP了解到與多奈哌齊相關的5-羥色胺綜合征（SS）的安全性問題，并同意評估這一信號。PhVWP還擴大了評估的范圍，將神經阻滯劑惡性綜合征（NMS）也納入其中，這是因為在NMS的診斷中除肌肉強直和體溫過高等癥狀之外，也可能包含SS的癥狀。

　　PhVWP對醫(yī)學文獻、臨床前試驗、臨床試驗和自發(fā)報告的數據（來自最初上市許可證持有人和歐盟的EudraVigilance不良反應數據庫）進行了評估。另外，還回顧了英國藥品管理部門不良反應數據庫中數據，認為無論是在單用還是與其他藥物（通常為抗精神病藥物）合并使用的情況下，都提示NMS的發(fā)生與多奈哌齊之間具有因果關系的證據。提示因果關系的因素包括，42個病例中停藥反應陽性和1個病例中再用藥反應陽性。除此之外，一些病例中臨床事件的發(fā)生與用藥之間存在時間關聯，并且至少有5個病例NMS發(fā)生于劑量增加之后。對英國管理部門的不良反應數據庫和EudraVigilance數據中的數據以及醫(yī)學文獻中發(fā)表的病例數據回顧支持PhVWP的觀點。

　　PhVWP認為該風險存在有可能的生物學機制——NMS的神經病生理學與運動皮層和基底神經節(jié)之間的皮層-皮層下神經回路調控失常相關，認為與調控膽堿能通路相關的紋狀體D2受體阻滯是最可能的神經化學因素，因此，在多巴胺能系統(tǒng)受損的情況下，膽堿能功能增強可能促使NMS樣綜合征發(fā)生。

　　基于所有評估的信息，PhVWP認為有必要修改在歐盟通過授權的所有含多奈哌齊藥品的產品特征摘要（SmPC）和包裝說明書（PL）。

　　在SmPC章節(jié)4.8（不良反應）部分的神經系統(tǒng)異常下將NMS作為一種不良反應。

　　在SmPC章節(jié)4.4（警告和注意事項）下納入以下信息：

　　·NMS是一種可能危及生命的疾病，特征為高熱、肌肉強直、自主神經失調、意識改變和血清肌酸磷酸激酶水平升高；其他體征可能包括肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）和急性腎衰竭；

　　·報告的與多奈哌齊相關的NMS病例非常罕見，尤其是在同時接受抗精神病藥物治療的患者中；

　　·在PL中嚴重不良反應下納入：如患者發(fā)生提示NMS體征和癥狀的無法解釋的高熱而無其他NMS臨床表現，應停用多奈哌齊；

　　·如患者發(fā)生發(fā)熱，并伴有肌肉強直、多汗或意識水平降低（一種被稱為“神經阻滯劑惡性綜合征”的疾?。?，應立即告知醫(yī)生，因為可能需要緊急治療。