所有口服藥物的吸收須透過(guò)胃腸壁,然后進(jìn)入門(mén)靜脈,經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟,在肝藥酶、胃腸道酶和微生物的聯(lián)合作用下進(jìn)行首次代謝,使進(jìn)入全身藥量減少。有些藥物幾乎無(wú)代謝作用發(fā)生,有些則在胃腸壁或肝臟內(nèi)被廣泛代謝、消除,發(fā)生首過(guò)作用,稱(chēng)為首過(guò)效應(yīng)(firstpasseffect),亦稱(chēng)為首過(guò)代謝(firstpassmetabolism)。發(fā)生首過(guò)代謝是因?yàn)槿说慕馄式Y(jié)構(gòu)和生理作用決定了有這種現(xiàn)象。藥物經(jīng)消化道吸收后,經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟,而肝臟有P450系統(tǒng)(特異性比較低的一群氧化酶),對(duì)很多藥物都有代謝作用。
首過(guò)代謝應(yīng)該理解為人體的一種生理現(xiàn)象,不是藥物特有的現(xiàn)象。其生理意義在于保護(hù)人體免受經(jīng)消化道吸收入體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)的作用(正如一般認(rèn)為的肝臟是一個(gè)解毒器官)。這種生理作用不是針對(duì)藥物而存在的,而是應(yīng)對(duì)自然環(huán)境中毒物的防御屏障。只是在藥理學(xué)研究時(shí),發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象,把它命名為首過(guò)代謝。其次就是經(jīng)消化道吸收藥物和其它進(jìn)入人體的化學(xué)物質(zhì)一樣可能要經(jīng)歷首過(guò)代謝。
到目前為止還沒(méi)有研究證據(jù)說(shuō)明這種生理作用對(duì)人類(lèi)有什么危害。首過(guò)代謝明顯的藥物,口服生物利用度低,和注射給藥比較,口服必須用更大劑量才能達(dá)到相當(dāng)?shù)挠行а帩舛?。肝清除藥物能力的改變能顯著影響血藥濃度。
藥物的“首過(guò)效應(yīng)”一般可分為三種:
?、傥改c道首過(guò)效應(yīng),即口服藥物經(jīng)過(guò)消化道時(shí),在胃腸道代謝酶的作用下,可能發(fā)生各種代謝反應(yīng),導(dǎo)致部分藥物在胃腸道中代謝失活,結(jié)果使吸收進(jìn)入體內(nèi)的原型藥物相應(yīng)減少。
②肝首過(guò)效應(yīng),即從胃腸道吸收的藥物經(jīng)過(guò)肝門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟,部分藥物被肝藥酶代謝轉(zhuǎn)化,或與組織成分結(jié)合,或隨膽汁排出,使進(jìn)入體循環(huán)的原型藥物量減少。
?、鄯问走^(guò)效應(yīng),此類(lèi)藥物極少,如氯仿等。
口服藥物吸收進(jìn)入小腸或者大腸毛細(xì)血管的任何外來(lái)分子,在進(jìn)入身體的其它部位之前,都必須通過(guò)門(mén)靜脈經(jīng)過(guò)肝臟到達(dá)體循環(huán)。只有那些經(jīng)過(guò)淋巴系統(tǒng)或者遠(yuǎn)端直腸吸收的藥物才能繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)??诜幬锏闹饕詹课辉谛∧c。小腸大體上可以分為十二指腸、空腸、回腸三部分,這三部分組織學(xué)特點(diǎn)基本一樣,但腸上皮細(xì)胞層是藥物的吸收和首過(guò)代謝的重要部位。
胃首過(guò)代謝
口服給藥的療效比非胃腸道給藥要低得多,造成這種現(xiàn)象的原因包括藥物分子在胃腸道環(huán)境下的化學(xué)降解、藥物從制劑中的釋放不完全、腸滲透性差、通過(guò)胃腸道時(shí)藥物與腸黏膜的接觸時(shí)間不足、以及通過(guò)腸道及肝臟時(shí)的首過(guò)代謝等。其中廣泛的首過(guò)代謝是藥物口服生物利用度低、療效差的主要原因,限制藥物在胃腸道釋放的因素可以通過(guò)適當(dāng)?shù)膭┬图右钥朔走^(guò)代謝則是獲得最佳生物利用度不可避免的障礙。一般認(rèn)為有較高首過(guò)代謝的口服藥物,其生物利用度往往也存在較大的個(gè)體差異。
藥物吸收的最佳部位是在近端小腸的絨毛和微絨毛。形成腸腔內(nèi)表面屏障的上皮細(xì)胞內(nèi)含有相當(dāng)多的藥物代謝氧化酶、結(jié)合酶、水解酶等。外來(lái)藥物分子可以通過(guò)擴(kuò)散或者載體轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)過(guò)成熟的腸上皮細(xì)胞的質(zhì)膜進(jìn)入毛細(xì)血管,但同時(shí)要經(jīng)歷胞漿內(nèi)酶代謝屏障。若粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)的酶活性足夠高,則腸首過(guò)代謝可達(dá)到100%的提取率。
在胃腸道粘膜的上皮細(xì)胞中可以檢測(cè)到肝內(nèi)存在的很多藥物代謝酶,主要有CYP450、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶、N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、酯酶、環(huán)氧化物水化酶和乙醇脫氫酶等。
CYP450
在胃腸道粘膜微粒體中P450酶含量隨解剖學(xué)部位的不同而不同。在食管、胃、結(jié)腸僅發(fā)現(xiàn)有極微量的CYP3A、2E1、2D6、1A2、2C,而在小腸中卻含有較高水平的CYP3A、2D6、2C等,小腸微粒體中CYP3A和CYP2D6的平均含量分別是肝內(nèi)相應(yīng)水平的50%和10%~20%,小腸中CYP3A的表達(dá)水平高于其它血液豐富的肝外組織,如腎、肺等。在小腸中,近端粘膜(十二指腸到空腸)CYP450含量高于遠(yuǎn)端(回腸)粘膜,從回腸到結(jié)腸,CYP450的含量進(jìn)一步下降。并且由于從近端到遠(yuǎn)端粘膜質(zhì)量也在下降,實(shí)際上粘膜中CYP450總含量的下降應(yīng)比微粒體內(nèi)含量的下降趨勢(shì)更大。
CYP3A4是人體胃腸道中占主導(dǎo)地位的CYP450,是小腸粘膜上皮細(xì)胞中微粒體CYP450的主要形式。在Paine等人進(jìn)行的二十例人體全小腸的研究中發(fā)現(xiàn),微粒體CYP3A4的表達(dá)沿整個(gè)小腸是延續(xù)的,但其含量隨部位而變化。其平均含量在十二指腸、空腸、回腸中分別是31(<2~91)、23(<2~98)、17(<2~60)pmol/mg。
CYP3A4存在于長(zhǎng)絨毛成熟上皮細(xì)胞內(nèi),其最高含量出現(xiàn)在吸收表面附近,即在刷狀緣膜之下,但并不存在于隱窩細(xì)胞中。腸上皮細(xì)胞內(nèi)的CYP3A4與肝內(nèi)CYP3A4在結(jié)構(gòu)與功能上是一致的,另外,一些CYP3A4底物在小腸和肝內(nèi)的代謝產(chǎn)物和代謝動(dòng)力學(xué)特征也是一致的。
CYP3A5在人小腸與肝內(nèi)的表達(dá)相似,呈現(xiàn)多態(tài)性特點(diǎn)。它在大多數(shù)個(gè)體的腸上皮細(xì)胞中均不是主要代謝酶,CYP3A5的結(jié)構(gòu)、功能和其對(duì)首過(guò)代謝的貢獻(xiàn)到目前為止尚未完全弄清楚。
人胃中CYP3A5的水平雖然比小腸中低得多,但卻是主導(dǎo)性的,人體結(jié)腸中CYP3A5相對(duì)于CYP3A4也是占主導(dǎo)地位的。CYP2C亞族在腸上皮細(xì)胞中表達(dá)水平居第二位。CYP2J最早是從兔子小腸分離得到的,其亞型為CYP2J1,人體內(nèi)為CYP2J2,在人體小腸、肝、腎、心等均有表達(dá),并且可能在花生四烯酸的氧化代謝中起作用。CYP1A1主要存在肝外組織。
P-糖蛋白
對(duì)于CYP3A底物的吸收還必須要考慮另外一個(gè)因素,即發(fā)生在絨毛頂端上皮細(xì)胞頂端膜上的外排作用,外棑轉(zhuǎn)運(yùn)體有P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)。
P-gp與MRP2可使藥物外排至腸腔,可有效地降低藥物在腸上皮細(xì)胞內(nèi)的停留,并泵出很多外來(lái)異物如環(huán)孢素、紫杉醇、地爾硫、地塞米松、利多卡因、紅霉素及蛋白水解酶抑制劑等。
在小腸中,P-gp幾乎是專(zhuān)屬性地分布于腸絨毛成熟上皮細(xì)胞頂端表面的刷狀緣膜內(nèi)。在該部位將外來(lái)異物從細(xì)胞質(zhì)內(nèi)泵出到細(xì)胞外,從腸上皮細(xì)胞內(nèi)泵回到腸腔。如果P-gp的活性能將藥物吸收延遲到小腸的遠(yuǎn)端或大腸,由于腸道遠(yuǎn)端的吸收表面積降低、且細(xì)胞間連接更緊密,這可能會(huì)較大地降低口服生物利用度。
腸道首過(guò)代謝
口服藥物是通過(guò)腸腔內(nèi)擴(kuò)散到達(dá)代謝部位,藥物進(jìn)入頂端上皮細(xì)胞及到達(dá)毛細(xì)血管的擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)與細(xì)胞內(nèi)的代謝消除相互競(jìng)爭(zhēng);口服吸收后,藥物進(jìn)入頂端上皮細(xì)胞的過(guò)程在整個(gè)腸道是不均勻的,并非所有的代謝部位都可以在任何時(shí)候暴露于藥物,由于粘膜中酶的含量不同,內(nèi)在代謝清除率隨小腸的部位不同而變化;代謝酶在結(jié)腸和胃的表達(dá)水平很低,所以藥物從幽門(mén)到回盲瓣的平均運(yùn)行時(shí)間就成為一些藥物腸首過(guò)代謝的限制因素,特別是對(duì)緩釋劑而言。采用放射性標(biāo)記的纖維素內(nèi)鏡探針測(cè)得健康志愿者體內(nèi)平均腸運(yùn)行時(shí)間為3.65h。藥物對(duì)絨毛內(nèi)代謝酶的有限暴露時(shí)間將影響小腸對(duì)藥物的最大轉(zhuǎn)化率。此外,腸運(yùn)行時(shí)間可能也是腸首過(guò)代謝個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異的來(lái)源之一。
腸首過(guò)代謝是指口服藥物首次經(jīng)過(guò)腸壁時(shí)被代謝消除的過(guò)程,腸系統(tǒng)提取是指吸收入血的藥物經(jīng)動(dòng)脈血分布到達(dá)腸道時(shí)被代謝消除的過(guò)程。腸對(duì)藥物的首過(guò)提取率可能超過(guò)腸的系統(tǒng)表觀(guān)提取率。腸系統(tǒng)表觀(guān)提取率主要受系統(tǒng)動(dòng)脈血流量中灌注絨毛上皮細(xì)胞或代謝隔室的血流量的主導(dǎo);相反,對(duì)于腸首過(guò)提取,口服劑量所有吸收的藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前,都要通過(guò)代謝隔室。在肝移植患者無(wú)肝期進(jìn)行的咪達(dá)唑侖動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果證實(shí)了這個(gè)理論觀(guān)點(diǎn)。在靜脈注射咪達(dá)唑侖時(shí)測(cè)得腸平均提取率為8.2%±11.5%,在十二指腸內(nèi)給藥收平均首過(guò)提取率高達(dá)43.0%±18.1%。另外,腸首過(guò)提取率是以質(zhì)量比為指標(biāo)的,而肝首過(guò)提取率是以通過(guò)器官的血藥濃度的差異為指標(biāo)。除血流量外,血漿蛋白結(jié)合可以限制藥物的傳遞,因此會(huì)影響藥物從系統(tǒng)血液循環(huán)的提取,對(duì)首過(guò)提取也會(huì)有一些影響。
當(dāng)比較腸系統(tǒng)提取和首過(guò)提取時(shí),應(yīng)該注意腸系統(tǒng)提取時(shí)動(dòng)脈血中的藥物是以相同的血藥濃度到達(dá)粘膜代謝酶部位,而腸首過(guò)提取時(shí)口服的藥物僅能到達(dá)一部分腸代謝部位,并且其濃度也是不同的??梢约僭O(shè)在吸收相上皮細(xì)胞內(nèi)未結(jié)合型藥物濃度要大大高于動(dòng)脈內(nèi)未結(jié)合型藥物濃度,在吸收相腸首過(guò)代謝達(dá)到飽和的可能性要遠(yuǎn)大于消除相及其末端。
肝首過(guò)代謝
肝首過(guò)代謝,又稱(chēng)“肝首過(guò)效應(yīng)”(liverfirstpasseffect):透過(guò)胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)過(guò)肝門(mén)靜脈入肝后,在肝藥酶作用下藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化。藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱(chēng)為“肝首過(guò)代謝”或“肝首過(guò)效應(yīng)”。
肝首過(guò)效應(yīng)愈大,藥物被代謝越多,其血藥濃度也愈小,藥效會(huì)受到明顯的影響。
自消化道吸收的藥物經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝,由于肝臟的首過(guò)作用,最終導(dǎo)致出肝藥物濃度低于入肝藥物濃度,入肝濃度和出肝濃度的差值(CA-CV)與入肝濃度(CA)之比即為肝提取率(hepaticextractionratioEH)。
肝臟由干細(xì)胞組成,并有豐富的血管網(wǎng)。人肝約有25億個(gè)干細(xì)胞,5千個(gè)干細(xì)胞組成一個(gè)小葉,因此人肝的肝小葉總數(shù)約有50萬(wàn)個(gè),肝細(xì)胞由許多復(fù)雜的維系結(jié)構(gòu)組成。肝臟主要有代謝功能、膽汁生成和排泄功能、解毒功能、血液凝固功能、免疫功能,以及參與人體血容量、熱量的產(chǎn)生和水、電解質(zhì)的調(diào)節(jié)等功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是干細(xì)胞中與藥物代謝密切相關(guān)的細(xì)胞器,分為粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)兩種。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成的重要場(chǎng)所,滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)廣泛分布于干細(xì)胞質(zhì)內(nèi),是粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的2.5~3.0倍。
絕大多數(shù)藥物代謝都是在肝細(xì)胞內(nèi)藥物代謝酶的催化作用下發(fā)生的,少數(shù)藥物代謝反應(yīng)可以自發(fā)進(jìn)行,如在體液環(huán)境下發(fā)生水解等反應(yīng),這些反應(yīng)不需要酶催化。肝內(nèi)CYP450、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶及其他藥物代謝酶都是很豐富的。從首過(guò)代謝的角度,CYP450是最重要的一類(lèi)肝藥酶。據(jù)估計(jì)肝內(nèi)含有大約25000nmol的CYP450亞族及其多種同工酶,其中對(duì)于首過(guò)代謝具有重要意義的有CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4。CYP3A4是最常見(jiàn)的同工酶,由于其在胃腸道粘膜和肝中均有表達(dá)、豐度最大、底物特異性較廣等而顯得尤其重要。值得注意的是,從60例人肝微粒體得到的數(shù)據(jù)可見(jiàn),CYP450中各種同工酶的含量于其對(duì)代謝的貢獻(xiàn)并不一致,如CYP3A在人體肝細(xì)胞CYP450中約占29%,但約有50%的藥物代謝反應(yīng)受CYP3A介導(dǎo),CYP2D6約占人肝CYP450的1.7%,但參與的代謝反應(yīng)卻僅占30%。
人肝微粒體內(nèi)CYP450同工酶的相對(duì)豐度和對(duì)藥物代謝的相對(duì)貢獻(xiàn)
隨著對(duì)藥物代謝酶反應(yīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí),整體代謝可采用在體探針?biāo)幬锏拇x來(lái)表征體內(nèi)代謝酶的活性,找出藥物代謝與某些代謝酶活性的相關(guān)性,在給藥前后給予探針?biāo)幬锟梢苑从乘幬飳?duì)某些酶的誘導(dǎo)或抑制作用。清除率常作為藥物代謝能力的指標(biāo),對(duì)于主要經(jīng)過(guò)肝代謝的藥物而言,該參數(shù)可直接反映肝代謝能力,如安替比林。還有些藥物選擇性地經(jīng)某種同工酶代謝,其清除率則可作為該同工酶的活性指標(biāo)。如咖啡因、茶堿主要經(jīng)CYP1A代謝,美芬妥英主要經(jīng)CYP2C9代謝。
避免方法
首過(guò)效應(yīng)常使藥物的生物利用度明顯降低,有些藥物甚至由于首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)烈,大部分被代謝而失去活性,導(dǎo)致無(wú)法口服給藥。那么為了提高生物利用度,降低藥物首過(guò)效應(yīng),目前常用的避免藥物首過(guò)代謝的方法主要有:
?、俑淖兘o藥途徑。如口服硝酸甘油受首過(guò)效應(yīng)代謝90%左右,故療效差,采用繞過(guò)首過(guò)效應(yīng),而舌下含用,直接由舌下粘膜吸收進(jìn)入血液,藥物破壞較少。某些藥物也可采用經(jīng)肛門(mén)灌腸或用栓劑按被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收,由于接觸面小,吸收量較口服為少,但由于吸收途徑不經(jīng)肝臟,藥物破壞較少,作用較快。
?、谶x擇適當(dāng)?shù)慕o藥時(shí)間,如進(jìn)食時(shí)服藥能減少藥物在肝臟的代謝,提高生物利用度。
?、凼状蝿┝考颖?,能抵消肝藥酶代謝作用,有些藥也可采用首次一日劑量一次服用。
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