慢阻肺嚴(yán)重影響患者的勞動能力和生活質(zhì)量，為患者自身及其家庭帶來一定的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)造成一定的社會負(fù)擔(dān)，是當(dāng)今備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。慢阻肺和心血管疾病、糖尿病、癌癥同為WHO認(rèn)定的四大慢性病[1，2]，是全球主要的致死疾病之一，也是導(dǎo)致肺癌的重要危險(xiǎn)因素[3]。據(jù)WHO估計(jì)，全球目前有6億慢阻肺患者；2012年，超過300萬人死于慢阻肺，占全球總死亡人數(shù)的6%；預(yù)計(jì)至2020年，全球?qū)⒂?50萬人死于慢阻肺，慢阻肺將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第五位[4-6]。我國慢阻肺患者高達(dá)4300萬，40歲及以上人群慢阻肺總患病率達(dá)8.2%，其中男性患病率高達(dá)12.4%[7]。2010年原國家衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù)顯示，慢阻肺在我國城市地區(qū)人口死因中位列第四，在農(nóng)村地區(qū)則位列第三[8]。因此，探明環(huán)境因子尤其是空氣污染在慢阻肺的形成和發(fā)病中的作用，對緩解慢阻肺帶來的疾病負(fù)擔(dān)具有重要意義。

　　1、空氣污染與慢阻肺發(fā)病的關(guān)系研究

　　我國空氣污染較嚴(yán)重，發(fā)達(dá)國家百年間經(jīng)歷的不同工業(yè)發(fā)展階段的大氣污染問題在我國以壓縮的方式同時(shí)集中顯現(xiàn)，對我國人群健康造成較大影響。已有研究表明，空氣污染與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和死亡率明顯相關(guān)[9-11]。近年來，我國慢阻肺的發(fā)病率和住院率呈上升態(tài)勢[12]。越來越多的證據(jù)表明，暴露于室外空氣污染與慢阻肺的發(fā)病相關(guān)[13-15]，但目前研究尚未得出一致結(jié)論，證明室外空氣污染與慢阻肺的定量關(guān)系和致病機(jī)制。因此，需要更多、更深入的研究，以掌握空氣污染對慢阻肺的急、慢性效應(yīng)及其影響機(jī)制，為我國制訂有效的慢阻肺防控措施與相關(guān)防治政策提供依據(jù)。

　　慢阻肺是發(fā)病原因十分復(fù)雜的疾病，受基因、年齡、性別、肺的生長發(fā)育等個(gè)體易感因素和環(huán)境因素的共同影響，吸煙（包括主動吸煙和被動吸煙）和生物質(zhì)燃料燃燒等被認(rèn)為是慢阻肺最重要的病因[16-20]，而空氣污染是暴露范圍最廣、持續(xù)時(shí)間最長、影響人群最多的健康影響因素，其對人群健康的影響包括短期的急性效應(yīng)和長期的慢性效應(yīng)。既往研究已證實(shí)，空氣污染會促進(jìn)慢阻肺的急性發(fā)作[21，22]，但由于缺乏針對肺功能的長期研究，對于空氣污染的長期慢性暴露是否會導(dǎo)致慢阻肺，目前尚缺少足夠的證據(jù)證實(shí)。

　　2、主要暴露因子及急、慢性效應(yīng)

　　研究顯示，來源于工業(yè)生產(chǎn)、交通運(yùn)輸、城市建設(shè)、化石和生物質(zhì)燃料燃燒等的空氣污染物，如顆粒物（PM）、臭氧（O3）、二氧化氮（NO2）、二氧化硫（SO2）、氯氣等，可以通過損傷氣道黏膜使纖毛清除能力下降，導(dǎo)致氣道上皮防御功能受損，黏液分泌增加，為細(xì)菌感染提供條件，對呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生有害效應(yīng)[23-25]。

　　2.1、急性效應(yīng)

　　已有研究顯示，空氣質(zhì)量的短期變化（急性暴露）與肺功能、慢阻肺相關(guān)癥狀、入院、死亡等的波動具有一定相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)性研究結(jié)果顯示，暴露于重度污染空氣可損害人體對病毒和細(xì)菌的防御能力，從而引起慢阻肺的急性加重[21，22，26]。多項(xiàng)研究顯示，空氣中的污染物，如SO2[27，28]、NO2[27-30]、O3[27，28]、PM2.5[28，30，31]、PM10[28]濃度升高，均可增加慢阻肺的急性惡化風(fēng)險(xiǎn)或入院風(fēng)險(xiǎn)，具有直接或滯后幾天的危害效應(yīng)。在單一和多個(gè)污染物模型中，NO2被認(rèn)為是與空氣污染相關(guān)的所有疾病以及呼吸系統(tǒng)疾病的最大的危險(xiǎn)因素，但關(guān)于NO2和慢阻肺發(fā)病之間的研究比較有限，且結(jié)論仍存爭議。研究表明，正常人持續(xù)暴露于2～4ppm的NO2環(huán)境下，呼吸系統(tǒng)無明顯變化，但慢阻肺患者僅暴露于0.25ppm的NO2環(huán)境下即可引起呼吸道高反應(yīng)，且肺功能明顯減退[32]。Zhang等[29]在廣州的研究顯示，NO2濃度每增加10μg/m3，呼吸系統(tǒng)疾?。ㄓ绕涫锹璺危┌l(fā)生的危險(xiǎn)性增加1.94倍（95%CI：0.50～3.40）。Andersen等[33]在丹麥兩城市開展的基于交通相關(guān)空氣污染的隊(duì)列研究顯示，年平均NO2濃度每升高6.4μg/m3，慢阻肺入院的風(fēng)險(xiǎn)比為1.07（95%CI：1.01～1.13）。而一項(xiàng)來自英國諾丁漢的橫斷面研究則發(fā)現(xiàn)，NO2濃度與確診的慢阻肺之間并無顯著相關(guān)性[34]。針對O3、PM、SO2及其他污染物的研究也已大量開展，大多得出污染物濃度與慢阻肺存在相關(guān)性的結(jié)論。Qiu等[35]基于中國香港地區(qū)的急診慢阻肺入院率的研究發(fā)現(xiàn)，在涼爽和干燥的環(huán)境下，空氣污染產(chǎn)生的損害效應(yīng)會增強(qiáng)，NO2、O3、SO2在滯后3天（lag3）的暴露每增加10μg/m3，急診慢阻肺入院率分別增加1.76%（95%CI：1.19～2.34）、3.43%（95%CI：2.80～4.07）和1.99%（95%CI：0.90～3.09）。Schwartz等[36]在針對大氣污染物濃度短期內(nèi)變化與慢阻肺住院率之間關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，有強(qiáng)烈證據(jù)顯示O3和PM10與老年慢阻肺患者因呼吸事件入院具有獨(dú)立相關(guān)性。一項(xiàng)來自伊朗的研究也顯示，O3、NO2、SO2對因慢阻肺入院患者例數(shù)具有顯著影響：空氣中O3、NO2、SO2日平均濃度每增加10μg/m3，慢阻肺入院患者例數(shù)分別增加2%（95%CI：0.8%～3.1%）、0.7%（95%CI：0.1%～1.8%）和0.5%（95%CI：0%～1%）[37]。復(fù)旦大學(xué)的研究人員對中國4個(gè)城市進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，空氣污染與慢阻肺的死亡率存在相關(guān)性，PM10、SO2、NO2的2天滑動平均濃度每增加10μg/m3，慢阻肺死亡相對危險(xiǎn)度分別為0.78%（95%CI：0.13～1.42）、1.30%（95%CI：0.61～1.99）和1.78%（95%CI：1.10～2.46）[38]。Kan等[39]在上海的一項(xiàng)研究也報(bào)道了PM10、SO2和NO2濃度每增加10μg/m3，慢阻肺死亡率分別增加0.5%（95%CI：0.1～1.1）、3.5%（95%CI：1.5～5.4）和3.2%（95%CI：0.9～5.6）。而一氧化碳（CO）濃度與慢阻肺急性加重之間的關(guān)系則不是很明確。Tian等[30，40]在中國香港地區(qū)的研究甚至顯示出CO短期暴露對慢阻肺的保護(hù)效應(yīng)，且這一效應(yīng)在控制了其他污染物和天氣變量的情況下依然存在。CO暴露對慢阻肺的直接臨床效應(yīng)還需更多的研究證實(shí)。來自山東大學(xué)的研究并未發(fā)現(xiàn)NO2濃度與經(jīng)肺功能檢查確診的慢阻肺之間的相關(guān)性，其他納入分析的空氣污染物還包括O3、SO2及CO，亦未發(fā)現(xiàn)其濃度與慢阻肺之間具有相關(guān)性[41]。

　　2.2、慢性效應(yīng)

　　現(xiàn)有關(guān)于空氣污染對慢阻肺的長期慢性效應(yīng)的研究結(jié)果并不一致。美國胸科協(xié)會（AmericanThoracicSociety，ATS）發(fā)表聲明：有有限或提示性的證據(jù)證明空氣污染長期效應(yīng)與慢阻肺形成之間的關(guān)系（PM2.5濃度每增加10μg/m3，增加的慢阻肺死亡相對危險(xiǎn)度為1.05（95%CI：0.95～1.17）[42]。加利福尼亞教師研究隊(duì)列得到的結(jié)果為：PM2.5濃度每增加10μg/m3，慢阻肺死亡相對危險(xiǎn)度增加（HR＝1.21，95%CI：0.88～1.68）[43]。德國空氣污染對肺、炎癥、老齡化的影響研究（GermanStudyontheInfluenceofAirPollutiononLung，InflammationandAging，SALIA）針對不吸煙的女性分析了5年的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示NO2的慢性暴露可能增加慢阻肺的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并對肺功能產(chǎn)生有害效應(yīng)；PM10暴露濃度與慢阻肺的患病可能性呈正相關(guān)（年均PM10濃度升高7μg/m3，OR：1.33，95%CI：1.03～1.72）；慢阻肺的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著PM10和NO2濃度的降低而下降[44]。大量研究利用交通污染作為暴露，評估空氣污染的長期暴露與慢阻肺的關(guān)系。如：Schikowski等[44]基于SALIA研究進(jìn)行的二次分析均發(fā)現(xiàn)，居住在距離交通量大的主要公路附近的研究對象的肺功能相對較弱，且具有較高的慢阻肺發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR：1.79，95%CI：1.06～3.02；OR：1.69，95%CI：0.90～3.18）；基于歐洲癌癥與營養(yǎng)的前瞻性調(diào)研隊(duì)列（EPIC）研究結(jié)果也顯示，高暴露組的慢阻肺患病率是低暴露組的2倍（OR：2.01，95%CI：1.05～3.68）[45]；而基于英國健康調(diào)查（HealthSurveyforEngland）的研究則發(fā)現(xiàn)，慢阻肺發(fā)病率與居住地距道路的距離無顯著關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)基于英國諾丁漢2599名受試者資料和其居住地距主干道距離、NO2濃度模擬的數(shù)據(jù)研究也得出上述兩項(xiàng)暴露因子與慢阻肺的發(fā)病率無明顯相關(guān)性的結(jié)論[34]。健康影響研究所（HealthEffectsInstitute，HEI）發(fā)布的一項(xiàng)針對交通污染對慢阻肺效應(yīng)的特別報(bào)道指出，現(xiàn)有研究中的數(shù)據(jù)存在不一致性[46]，不足以證明交通空氣污染暴露與慢阻肺之間的關(guān)系[47]。

　　3、人群特征

　　空氣污染對慢阻肺的影響在不同人群中具有不同特征。如：吸煙者慢阻肺發(fā)病率明顯高于不吸煙者；男性慢阻肺發(fā)病率高于女性，且慢阻肺對男性的健康及生命安全威脅更大。慢阻肺在各年齡段均可發(fā)病，但90%以上的發(fā)病人群年齡＞55歲。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果也顯示，老年人中因慢阻肺相關(guān)的入院率與NO2和PM10濃度呈顯著正相關(guān)，RR分別為1.019（95%CI：1.000～1.038）和1.007（95%CI：1.000～1.013）[48]。在空氣污染環(huán)境（粉塵暴露、有毒性氣體暴露）中工作的人群，其慢阻肺的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群。有證據(jù)支持室外空氣污染和交通相關(guān)的空氣污染對10～18歲的少年兒童肺發(fā)育存在不良影響[49，50]。在成人中，交通相關(guān)的空氣污染與從不吸煙者成年起病的哮喘存在相關(guān)性[51]。對男性和女性之間慢阻肺發(fā)病差異的研究目前存在不一致的結(jié)論。美國的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，對于女性，高交通密度與低第一秒用力呼氣量（FEV1）和低用力肺活量有關(guān)；對于男性，交通密度或距主干道距離對肺功能似乎并無不良影響[52]。意大利的研究也以居住地距主干道的距離作為暴露指標(biāo)，在控制了吸煙和其他相關(guān)混雜因子后發(fā)現(xiàn)，男性慢阻肺發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與居住地距主干道距離不足100米有關(guān)（OR：2.07，95%CI：1.11～3.87），但對于女性人群，二者無相關(guān)性[53]。

　　4、國內(nèi)外研究差距及研究展望

　　我國已有研究評估了室外空氣污染對慢阻肺的影響，但主要集中于空氣污染的短期暴露對癥狀的觸發(fā)和急性加重的影響[54]，僅有少量研究關(guān)注空氣污染在誘導(dǎo)慢阻肺的病理生理改變中的作用[41，55]。目前，由于缺乏歷史暴露數(shù)據(jù)和大規(guī)模隊(duì)列研究數(shù)據(jù)，我國的空氣污染長期效應(yīng)與慢阻肺關(guān)系的研究尚未能與國際接軌。要證明空氣污染與慢阻肺之間的關(guān)系，需要長時(shí)間的觀察研究，歐美發(fā)達(dá)國家均花費(fèi)了10多年的時(shí)間進(jìn)行長期觀察。隨著我國空氣污染監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)以及醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)的不斷積累，此類研究正在逐步開展。為了更透徹地了解我國大氣污染對慢阻肺的影響，應(yīng)延長隨訪研究時(shí)間，理想情況是自研究對象出生之日起隨訪直至其60歲，這一期間進(jìn)行肺功能與室外空氣污染物暴露的關(guān)聯(lián)性研究[56]，但由于需要考慮室內(nèi)空氣污染物暴露、職業(yè)和個(gè)人吸煙史等因素，隨訪數(shù)據(jù)分析將會非常復(fù)雜。同時(shí)，為了降低慢阻肺的漏診率，應(yīng)提供更加標(biāo)準(zhǔn)化的慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)[57]。

　　慢阻肺對個(gè)人和公共健康具有重大影響，并可造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，我國空氣污染形勢依然十分嚴(yán)峻，因此，改善空氣質(zhì)量，對于減輕空氣污染對肺功能的損傷、預(yù)防和控制慢阻肺的形成和急性發(fā)作均具有重要意義。我國目前面臨空氣污染嚴(yán)重、經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡、人口老齡化等諸多問題，因此，應(yīng)加強(qiáng)關(guān)于空氣污染對慢阻肺急、慢性效應(yīng)的研究，評估不同空氣污染物與慢阻肺的發(fā)病、死亡等不同結(jié)局之間的定量關(guān)系，進(jìn)而預(yù)測我國現(xiàn)今和未來慢阻肺的疾病負(fù)擔(dān)。雖然現(xiàn)有研究早已證實(shí)了空氣污染對呼吸系統(tǒng)存在較大影響，可引發(fā)慢阻肺急性加重，但在空氣污染對成人慢阻肺患病率和發(fā)病率的慢性效應(yīng)方面，除生物學(xué)機(jī)制研究和幾項(xiàng)精細(xì)的流行病學(xué)研究具有較明確的證據(jù)外，目前的大部分研究仍僅提供了一定的證據(jù)，尚未形成定論。未來的研究有望從下列幾方面取得突破：

　?。?）需要有更加明確的慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)，以提高慢阻肺診療數(shù)據(jù)的有效性。由于慢阻肺與心血管疾病、糖尿病及肺癌等相關(guān)并發(fā)癥具有較多聯(lián)系，因此慢阻肺的診斷存在漏診，以及編碼過程存在錯(cuò)誤編碼，導(dǎo)致死亡數(shù)據(jù)的低敏感性[58-60]。因此，未來研究應(yīng)進(jìn)一步明確慢阻肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)，減少漏診和誤診，從而提高疾病診療數(shù)據(jù)和死亡數(shù)據(jù)的有效性；應(yīng)在我國人群中進(jìn)行有關(guān)慢阻肺遺傳易感性的研究，以改善預(yù)防策略，實(shí)現(xiàn)早期診斷，減輕慢阻肺的疾病負(fù)擔(dān)[61]。

　?。?）提高個(gè)體暴露評估的精度。目前，污染源監(jiān)測、空氣質(zhì)量監(jiān)測數(shù)據(jù)及相關(guān)模型、模擬工具均提供了較好的空氣污染暴露數(shù)據(jù)源，但也應(yīng)考慮個(gè)體之間的差異以及個(gè)體在不同生命時(shí)期的暴露和差異，以評估早期暴露導(dǎo)致的肺功能下降對成年后慢阻肺患病的影響，這對空氣污染與慢阻肺關(guān)系的綜合病因?qū)W評估十分重要。同時(shí)，也應(yīng)考慮空氣質(zhì)量（包括室內(nèi)和室外）隨時(shí)間變化對個(gè)體暴露的影響，以提高暴露評估的準(zhǔn)確性。

　?。?）開展大型隊(duì)列研究，以獲取慢阻肺敏感因子及其定量關(guān)系、識別與空氣污染相關(guān)的慢阻肺高風(fēng)險(xiǎn)人群?，F(xiàn)有研究大多僅使用死亡數(shù)據(jù)研究空氣質(zhì)量與慢阻肺之間的關(guān)系，難以判斷空氣污染的影響程度和時(shí)間效應(yīng)，難以區(qū)分空氣污染急、慢性效應(yīng)及其他并發(fā)癥等之間的相互作用，更無法定量評估空氣污染對慢阻肺急、慢性效應(yīng)的確切的因果關(guān)系[60]。為探尋空氣污染及內(nèi)因性和外因性修飾因子各自的作用，需要開展高標(biāo)準(zhǔn)、大范圍的全國性隊(duì)列研究。除科學(xué)評估個(gè)體暴露和疾病終點(diǎn)外，還應(yīng)調(diào)查大量的主觀和客觀協(xié)變量，包括并發(fā)癥、社會經(jīng)濟(jì)狀況、貧困、生物標(biāo)志數(shù)據(jù)等[61，62]，以揭示空氣污染及其他相關(guān)因子在慢阻肺進(jìn)展過程中的效應(yīng)。