原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容

　　1、性狀

　　1.1外觀、色澤、臭、味、結晶性等外觀、色澤、臭、味，結晶性等為藥物的一般性狀，應予以考察，并應注意在貯存期內(nèi)是否發(fā)生變化，如有變化，應如實描述，如遇光變色、易吸濕、風化、揮發(fā)等情況。

　　1.2溶解度

　　通?？疾焖幬镌谒俺Ｓ萌軇ㄅc該藥物溶解特性密切相關的、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。

　　1.3熔點或熔距

　　熔點或熔距是已知結構的化學原料藥的重要物理常數(shù)之一，熔點或熔距數(shù)據(jù)是鑒別和檢查該原料藥的純度指標之一。常溫下呈固體狀態(tài)的原料藥應考察其熔點或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結晶性原料藥一般應有明確的熔點，對熔點難以判斷或熔融同時分解的品種應同時采用熱分析方法進行比較研究。

　　1.4旋光度或比旋度

　　旋光度或比旋度是反映具光學活性化合物固有特性及其純度的指標。對這類藥物，應考察其旋光性質(zhì)（采用不同的溶劑），并測定旋光度或比旋度。

　　1.5吸收系數(shù)

　　化合物對光的選擇性吸收及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，也是原料藥質(zhì)量研究的一個重要項目。藥物的吸收系數(shù)應至少用五臺不同型號的儀器，按照規(guī)范的方法測定，并對結果進行統(tǒng)計處理。

　　1.6其他

　　相對密度：相對密度可反映物質(zhì)的純度。純物質(zhì)的相對密度在特定條件下為不變的常數(shù)。若純度不夠，則其相對密度的測定值會隨著純度的變化而改。液體原料藥應考察其相對密度。

　　凝點：凝點系指一種物質(zhì)由液體凝結為固體時，在短時間內(nèi)停留不變的最高溫度。物質(zhì)的純度變更，凝點亦隨之改變。液體原料藥應考察其是否具有一定的凝點。

　　餾程：某些液體藥物具有一定的餾程，測定餾程可以區(qū)別或檢查藥物的純雜程度。

　　折光率：對于液體藥物，尤其是植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別不同的油類或檢查某些藥物的純雜程度。

　　黏度：黏度是指流體對流動的阻抗能力。測定液體藥物或藥物溶液的黏度可以區(qū)別或檢查其純度。

　　碘值、酸值、皂化值、羥值等：是脂肪與脂肪油類藥物的重要理化性質(zhì)指標，在此類藥物的質(zhì)量研究中應予以研究考察。

　　2、鑒別

　　原料藥的鑒別試驗要采用專屬性強，靈敏度高、重復性好，操作簡便的方法，常用的方法有化學反應法、色譜法和光譜法。

　　2.1化學反應法

　　化學反應法的主要原理是選擇功能團專屬的化學反應進行鑒別。包括顯色反應、沉淀反應、鹽類的離子反應等。

　　2.2色譜法

　　色譜法主要包括氣相色譜法（GasChromatography.GC）、高效液相色譜法（HighPerformanceLiquidChromatography.HPLC）和薄層色譜法（ThinLayerChromatography.TLC）等。可采用GC法、HPLC法的保留時間及TLC法的比移值（Rf）及顏色等進行鑒別。

　　2.3光譜法

　　常用的光譜法有紅外吸收光譜法（InfraredSpectroscopy.IR）和紫外-可見吸收光譜法（Ultraviolet-visibleAbsorptionSpectra.UV）。紫外法應規(guī)定在指定溶劑中的最大吸收波長，必要時，規(guī)定最小吸收波長；或規(guī)定幾個最大吸收波長處的吸收度比值或特定波長處的吸收度，以提高鑒別的專屬性。

　　3、檢查

　　檢查項目通常應考慮安全性、有效性和純度三個方面的內(nèi)容。藥品按既定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構體和殘留溶劑等，因此要進行質(zhì)量研究，并結合實際制訂出能真實反映藥品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項目，以保證藥品的安全有效。

　　3.1一般雜質(zhì)

　　一般雜質(zhì)檢查包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣等。對一般雜質(zhì)，試制產(chǎn)品在檢驗時應配制不同濃度系列的對照液，考察多批數(shù)據(jù)，確定所含雜質(zhì)的范圍。

　　3.2有關物質(zhì)

　　有關物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。有關物質(zhì)研究是藥品質(zhì)量研究中關鍵性的項目之一，其含量是反映藥品純度的直接指標。對藥品的純度要求，應基于安全性和生產(chǎn)實際情況兩方面的考慮，因此，允許含限定量無害的或低毒的共存物，但對有毒雜質(zhì)則應嚴格控制。毒性雜質(zhì)的確認主要依據(jù)安全性試驗資料或文獻資料。與已知毒性雜質(zhì)結構相似的雜質(zhì)，亦被認為是毒性雜質(zhì)。

　　3.3有機溶劑殘留

　　由于某些有機溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環(huán)境等特性，而且有機溶劑殘留亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可行性，故應對生產(chǎn)工藝中使用的有機溶劑在藥品中的殘留量進行研究。具體內(nèi)容可參閱“化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則”。

　　3.4晶型

　　許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質(zhì)的晶型不同，其物理性質(zhì)會有不同，并可能對生物利用度和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，故應對結晶性藥物的晶型進行考察研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象；尤其對難溶性藥物，其晶型如果有可能影響藥品的有效性、安全性及穩(wěn)定性時，則必須進行晶型的研究。晶型檢查通常采用熔點、紅外吸收光譜、粉末X－射線衍射、熱分析等方法。對于具有多晶型現(xiàn)象的藥物，應確定其有效晶型，并對無效晶型進行控制。

　　3.5粒度

　　用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性均有較大的影響，必要時需測定粒度，檢查原料藥的粒度分布，并規(guī)定其限度。

　　3.6溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度

　　溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質(zhì)量控制的重要指標，通常應作此二項檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。

　　3.7干燥失重和水分

　　此二項為原料藥常規(guī)的檢查項目。含結晶水的藥物通常測定水分，再結合其他試驗研究確定所含結晶水的數(shù)目。質(zhì)量研究中一般應同時進行干燥失重檢查和水分測定，并將二者的測定結果進行比較。

　　3.8異構體

　　異構體包括順反異構體和光學異構體等。由于不同的異構體可能具有不同的藥效或生物有效性，甚至產(chǎn)生相反的藥理活性，因此，須作不同異構體的檢查。具有順、反異構現(xiàn)象的原料藥應檢查其異構體。單一光學活性的藥物應檢查其光學異構體，如對映體雜質(zhì)檢查。

　　3.9其他

　　根據(jù)研究品種的具體情況，以及工藝和貯藏過程中發(fā)生的變化，有針對性地設置檢查研究項目。如聚合物藥物檢查平均分子量等。

　　抗生素類藥物或供注射用的原料藥（無菌粉末直接分裝），必要時檢查異常毒性、細菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無菌等。

　　4、含量（效價）測定

　　凡用理化方法測定藥品含量的稱為“含量測定”，凡以生物學方法或酶化學方法測定藥品效價的稱為“效價測定”。

　　化學原料藥的含量（效價）測定是評價藥品質(zhì)量的主要指標之一，應選擇適當?shù)姆椒▽υ纤幍暮浚ㄐr）進行研究。