制劑處方因素對(duì)藥物一致性的影響!

2017-06-04 來(lái)源：藥研縱橫標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：仿制藥一致性評(píng)價(jià)是中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)面臨的重大挑戰(zhàn)，而制劑處方、工藝技術(shù)的比拼將成為左右中國(guó)藥企在本次生死決戰(zhàn)中的勝負(fù)手，本期小編就制劑處方因素如何影響藥物一致性做簡(jiǎn)要剖析，希望對(duì)業(yè)界同仁在一致性評(píng)價(jià)工作中有所幫助。

　　1影響藥物一致性的關(guān)鍵因素

　　1.原料

　　不同來(lái)源的原料的合成工藝不同，導(dǎo)致原料的溶解性、晶型、粒度和雜質(zhì)情況均可能存在差異，原料因素在很大程度上影響產(chǎn)品和原研的一致性。

　　2.輔料

　　使用的輔料的種類不盡相同，或者種類相同但型號(hào)不同，或者使用的輔料的晶型、粒度存在差異，在國(guó)內(nèi)，輔料是制約產(chǎn)品和原研一致性的重要因素。

　　3.工藝技術(shù)

　　制備工藝可能存在差異，如混合時(shí)間、顆粒水份、環(huán)境溫濕度、制粒方法、壓片機(jī)壓力、壓片時(shí)間、包衣溫度、包衣增重等都會(huì)影響最終產(chǎn)品和原研的一致性。

　　2原料因素對(duì)藥物一致性的影響

　　1.原料粒度對(duì)藥物一致性的影響

　　顆粒越小表面積越大，溶出越快，吸收越好。尤其針對(duì)難溶性藥物，溶出過(guò)程往往為吸收過(guò)程的限速過(guò)程，則粒度與藥物的吸收就可能存在一定的關(guān)系。

　　通常溶解度小的藥，可通過(guò)微粉化增加吸收。常用方法：機(jī)器粉碎法，微晶結(jié)晶法，固體分散法。

　　減少粒度有可能對(duì)生物利用度產(chǎn)生積極的作用；從安全角度講，粒度范圍未得到合理控制，則可能出現(xiàn)批次間體內(nèi)溶出度和吸收度的不一致的情況。

　　灰黃霉素粒度對(duì)藥物吸收的影響

　　2.原料晶型對(duì)藥物一致性的影響

　　化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，不同的結(jié)晶條件下得到的不同晶型溶解度不同，吸收也不同。多數(shù)化學(xué)藥物存在多晶型現(xiàn)象。造成多晶型現(xiàn)象的原因主要包括藥物分子(或原子、離子)的堆積與排列方式的不同、溶劑或結(jié)晶水的介入以及藥物分子的構(gòu)象差異等。

　　一般而言，藥物是以無(wú)定形物或結(jié)晶形式存在，晶型是影響藥物理化性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性等）和活性的重要因素。對(duì)于多晶型藥物，不同的結(jié)晶形式可具有不同的理化特性，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會(huì)有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，這種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。

　　20世紀(jì)90年代，我國(guó)曾發(fā)現(xiàn)進(jìn)口尼莫地平口服制劑的臨床療效是國(guó)產(chǎn)仿制藥品的3倍以上，但尼莫地平的純度、手性方面卻幾乎沒(méi)有差別，后發(fā)現(xiàn)是由于兩者采用了不同的晶型。

　　替米沙坦具有多晶型，分別為A、B、C三種晶型，其中B晶型可轉(zhuǎn)換成為更穩(wěn)定的A晶型。制藥企業(yè)在生產(chǎn)替米沙坦片時(shí)可能使用不同晶型的原料，甚至是多晶型的混合物，這均可導(dǎo)致溶出的差異。

　　3.原料的溶媒化物對(duì)藥物溶出與吸收的影響

　　某種藥物帶有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶媒化物，溶媒是水則稱為水合物，無(wú)水稱為無(wú)水物這些藥物在水中的溶解度和溶解的速度為水合物<無(wú)水物<有機(jī)溶媒化物。

　　達(dá)沙替尼已知的晶型有一水合物H1-7(MHH1-7)、無(wú)水晶型N-6(AHN-6)、不穩(wěn)定的無(wú)水晶型T1H1-7以及其他多種溶劑合物。其中MHH1-7和AHN-6的物理穩(wěn)定性好，為理想的藥物開(kāi)發(fā)候選晶型。上市制劑測(cè)定結(jié)果顯示，施達(dá)賽片劑中達(dá)沙替尼原料藥為一水合物，而依尼舒片劑中達(dá)沙替尼原料藥為無(wú)水晶型。在施達(dá)賽片劑中沒(méi)有觀察到無(wú)水晶型，而依尼舒片劑中沒(méi)有觀察到一水合物。

　　原料藥是制約仿制藥與原研一致性的首要因素，在仿制藥開(kāi)發(fā)與一致性評(píng)價(jià)工作中應(yīng)率先對(duì)原料藥進(jìn)行充分評(píng)價(jià)。

　　3輔料對(duì)藥物一致性的影響

　　藥用輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要的組成部分，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵作用。它不僅賦予藥物一定的劑型，并且與提高藥物的療效，降低毒副作用有很大的關(guān)系。

　　稀釋劑、粘合劑、崩解劑、高分子材料、表面活性劑等藥用輔料種類不同，其規(guī)格、用量，自身粒度、晶型等均可能影響藥物的溶出行為。

　　不同稀釋劑（磷酸三鈣，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，二水磷酸氫鈣）對(duì)氫氯噻嗪片溶出曲線的影響

　　不同規(guī)格、粘度HPMC對(duì)骨架片釋放度的影響

　　不同崩解劑對(duì)阿托伐他汀片溶出曲線的影響

　　總之，輔料的粒度、規(guī)格、廠家、用量等因素嚴(yán)重影響仿制藥與原研的一致性，在仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作和新品開(kāi)發(fā)工作中更應(yīng)注重輔料的選擇與控制。

　　此外，工藝技術(shù)也是影響仿制藥與原研一致性的重要因素，本期重點(diǎn)介紹制劑處方對(duì)藥物一致性的影響，對(duì)工藝技術(shù)不做詳細(xì)闡述。

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適用于以下真菌病：1.全身性念珠菌?。喊钪榫Y、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染，如腹膜、心內(nèi)膜、肺及泌尿道感染。也可用于惡性腫瘤、特殊監(jiān)護(hù)病人、接受放、化療或免疫抑制劑治療或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。

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（1）全身性念珠菌?。喊钪榫Y、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染，如腹膜、心內(nèi)膜、肺及泌尿道感染。也可用于惡性腫瘤、特殊監(jiān)護(hù)病人、接受放、化療或免疫抑制劑治療或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。? （2）隱球菌?。喊[球菌性腦膜炎及其他部位（如肺、皮膚）的隱球菌感染。可用于免疫功能正?；颊?、艾滋病人及器官移植或其他原因引起免疫功能抑制的患者。艾滋病人可服用本品維持治療

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預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）。

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晚期前列腺癌，尤其為激素難治性前列腺癌，對(duì)于預(yù)后因素顯示對(duì)單純激素療法療效差的患者，可作為一線治療。

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疏風(fēng)宣肺，止咳利咽。用于風(fēng)邪犯肺，肺氣失宣所致的咳嗽，咽癢，癢時(shí)咳嗽，或嗆咳陣作，氣急、遇冷空氣、異味等因素突發(fā)或加重，或夜臥晨起咳劇，多呈反復(fù)發(fā)作，干咳無(wú)痰或少痰，舌苔薄白等。感冒后咳嗽或咳嗽變異性哮喘見(jiàn)上述證候者。

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奧利司他膠囊結(jié)合微低熱能飲食適用于肥胖和體重超重者包括那些已經(jīng)出現(xiàn)與肥胖相關(guān)的危險(xiǎn)因素的患者的長(zhǎng)期治療。奧利司他膠囊具有長(zhǎng)期的體重控制（減輕體重、維持體重和預(yù)防反彈）的療效。服用奧利司他膠囊可以降低與肥胖相關(guān)的危險(xiǎn)因素和與肥胖相關(guān)的其它疾病的發(fā)病率，包括高膽固醇血癥、2型糖尿病，糖耐量低減，高胰島素血癥、高血壓，并可減少臟器中的脂肪含量。

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1．用于高血壓、瓣膜性心臟病、先天性心臟病等急性和慢性心功能不全。尤其適用于伴有快速心室率的心房顫動(dòng)的心功能不全；對(duì)于肺源性心臟病、心肌嚴(yán)重缺血、活動(dòng)性心肌炎及心外因素如嚴(yán)重貧血、甲狀腺功能低下及維生素B1缺乏癥的心功能不全療效差； 2．用于控制伴有快速心室率的心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)患者的心室率及室上性心動(dòng)過(guò)速。

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預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）。

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阿托伐他汀鈣片：高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥患者。包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合型高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇（TC）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、載脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯（TG）升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀可與其他降

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