先來看一個(gè)病例[1]：一位91歲的女性患者，臨床診斷為冠心病、心律失常、房早、室早。臨床醫(yī)生給予患者辛伐他汀片40mgqn穩(wěn)定斑塊，同時(shí)聯(lián)合地爾硫卓片30mgbid抗心律失常。請(qǐng)分析是否合理嗎？

　　分析：并不合理。辛伐他汀主要通過肝藥酶CYP4503A4代謝，地爾硫卓為CYP4503A4抑制劑，兩藥聯(lián)用會(huì)使辛伐他汀血藥濃度增加，半衰期延長2～6倍。辛伐他汀說明書中指出「當(dāng)與其他在治療劑量下對(duì)細(xì)胞色素P4503A4有明顯抑制作用的藥物或纖維酸類衍生物或煙酸合用時(shí)，導(dǎo)致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性增高」。

　　美國藥物管理局（MHRA）也于2012年8月發(fā)布辛伐他汀與氨氯地平或地爾硫卓聯(lián)用時(shí)最大推薦劑量為20mg/d[2]，因此，建議可換用其他非CYP4503A4代謝的他汀類藥物（如普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀等）或減少辛伐他汀使用劑量。此外常見的CYP450抑制劑主要包括大環(huán)內(nèi)酯類、抗真菌類藥物、抗抑郁藥和抗心律失常藥物，臨床上兩藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意藥物劑量調(diào)整。

　　地爾硫卓（Diltiazem）是苯并硫氮卓類鈣拮抗劑，最初由日本田邊公司研發(fā)，并于七十年代初在日本首先上市，后相繼以地爾硫卓、硫氮卓酮等名稱在美國、日本、法國、西班牙等國上市，《馬氏大藥典》以及《美國藥典》、《日本藥局方》等均有收載。

　　一、藥效學(xué)

　　本藥能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，防止和緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠狀動(dòng)脈血流，改善心內(nèi)膜下心肌灌注，通過直接抑制鈣內(nèi)流，減弱房室結(jié)傳導(dǎo)和延長房室結(jié)有效不應(yīng)期，能降低血壓和心率，控制室上性心律失常，減少心肌耗氧量，減少氧自由基生成及降低血小板聚集功能。

　　二、藥代動(dòng)力學(xué)

　　三、適應(yīng)證

　　●由冠狀動(dòng)脈痙攣所致的心絞痛，包括靜息時(shí)心絞痛或變異型心絞痛，或是冠狀動(dòng)脈阻塞所致的勞力型心絞痛；

　　●高血壓；

　　●室上性心律失常；

　　●肥厚性心肌病。

　　四、不良反應(yīng)

　　五、禁忌癥

　　●對(duì)本藥過敏者。對(duì)其他鈣通道阻滯劑過敏者。

　　●病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者，Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯者（安置心室起搏器者例外）。

　　●心源性休克者。

　　●急性心肌梗死伴肺充血者。

　　●存在房室旁道或短PR綜合征者合并心房顫動(dòng)或撲動(dòng)時(shí)，室性心動(dòng)過速者禁止靜脈給藥。

　　●嚴(yán)重充血性心衰者、嚴(yán)重心肌病患者，室性心動(dòng)過速者（寬QRS波＞0.12s）使用鈣通道阻滯劑可能會(huì)出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)惡化和室顫。

　　●孕婦或計(jì)劃妊娠者。本藥可經(jīng)過乳汁排出，其濃度接近血藥濃度，如哺乳期婦女確有必要應(yīng)用本品，需停止哺乳。

　　六、注意事項(xiàng)

　　●有負(fù)性肌力作用，心室功能受損的患者單用或與β受體阻滯劑合用時(shí)，須謹(jǐn)慎。

　　●可延長房室結(jié)不應(yīng)期，除病態(tài)竇房結(jié)綜合征外部明顯延長竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間。罕見情況下可異常減慢心率（特別在病態(tài)竇房結(jié)綜合征者）或致Ⅱ或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。

　　●肝內(nèi)代謝，由腎和膽汁排泄，長期給藥應(yīng)定期實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。肝、腎功能受損者應(yīng)用本藥須謹(jǐn)慎。

　　●皮膚反應(yīng)可為暫時(shí)的，繼續(xù)用可消失，但皮疹進(jìn)展可發(fā)生到多形紅斑和/或剝脫性皮炎，如皮膚反應(yīng)持續(xù)應(yīng)停藥。

　　●劑量應(yīng)個(gè)體化。每日劑量分?jǐn)?shù)次口服時(shí)，可在餐前或臨睡時(shí)服，每1-2日逐漸增加劑量，直到獲得適合的效應(yīng)。停藥時(shí)，應(yīng)逐漸減量，不可突然停藥，以免出現(xiàn)高血壓反跳或心絞痛。

　　●注射劑在臨用前溶解于5ml注射用水，溶解后呈無色澄明液體。如與其他制劑混合后pH超過8，可能析出晶體。

　　●靜脈注射本藥前，明確寬QRS復(fù)合波為室上性或室性是非常重要的。

　　●與其他能減慢房室傳導(dǎo)但不延長旁路不應(yīng)期的藥物（如地高辛和維拉帕米）一樣，在極少數(shù)附加旁路伴房顫或房撲的患者，注射本藥時(shí)可引起致命性的心率增快并伴有低血壓。因此，如果可能，首次注射本藥應(yīng)在備有監(jiān)護(hù)、復(fù)蘇設(shè)備下進(jìn)行。在明確患者對(duì)藥物的反應(yīng)后，可在常規(guī)條件下接受治療。

　　七、藥物之間的相互作用

　　八、應(yīng)急處理

　　本品過量反應(yīng)有心動(dòng)過緩、低血壓、心臟傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭,可考慮應(yīng)用以下方法：

　　1.心動(dòng)過緩給予阿托品0.6~1mg，如無迷走阻滯反應(yīng)，謹(jǐn)慎應(yīng)用異丙腎上腺素；

　　2.高度房室傳導(dǎo)阻滯應(yīng)用起搏器治療；

　　3.心力衰竭予正性肌力藥物（多巴胺或多巴酚丁胺）和利尿劑；

　　4.低血壓給予升壓藥（多巴胺或去甲腎上腺素）。