仿制藥品開發(fā)流程之制劑篇

　　一、開題

　　在項(xiàng)目完成立項(xiàng)后，我們要做的第一步就是資料深度檢索，評(píng)估項(xiàng)目的難點(diǎn)、要點(diǎn)、制定初步的開發(fā)計(jì)劃，完成經(jīng)費(fèi)的預(yù)算。在此期間，我們需要大體明白的是我們的目標(biāo)質(zhì)量屬性是什么，我們需要使用哪些可用的手段去解決問題，我們的風(fēng)險(xiǎn)是什么，該用哪些方式去把控。除此以外，我們還要聯(lián)系原輔料供應(yīng)商，對(duì)原輔料供應(yīng)商的資質(zhì)進(jìn)行審核等等。一般情況下從立項(xiàng)到開題，一般周期是1-2個(gè)月，或者更長，在此期間我們應(yīng)該與其它項(xiàng)目穿插，同時(shí)進(jìn)行。

　　二、項(xiàng)目準(zhǔn)備階段

　　一旦批準(zhǔn)開題，項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)就會(huì)按預(yù)算進(jìn)行分階段下?lián)埽覀兯龅牡谝徊绞窃兄苿┑牟少?，以及原輔料的訂購。在項(xiàng)目開始之初，我們尚不能確定使用何種輔料，因此我們沒有必要大量采購，從供應(yīng)商申請(qǐng)樣品就可以了。這個(gè)過程一般也是1-2個(gè)月，在此期間我們也可以與其它項(xiàng)目穿插進(jìn)行，沒有必要把時(shí)間浪費(fèi)在等待上。

　　三、原料藥屬性研究

　　在開發(fā)處方之前，我們要詳細(xì)地研究原料藥的屬性，除了關(guān)注藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的內(nèi)容外，我們還應(yīng)關(guān)注藥物的物理屬性。影響藥品質(zhì)量的物理屬性很多，包括晶型、粒度、晶癖、溶劑化物、比表面積等等。而這些屬性往往會(huì)影響到藥物的溶解度、穩(wěn)定性，對(duì)我們后期藥品的開發(fā)造成巨大的影響。對(duì)于pH依賴型的難溶性藥物，我們有必要測定藥物的PKa值，以及在不同pH值條件下的溶解度，繪制溶解度曲線；對(duì)于晶型敏感的藥物，我們一定要仔細(xì)對(duì)比XRD圖和熔點(diǎn)數(shù)據(jù)是否與文獻(xiàn)報(bào)道的一致；對(duì)于粒度敏感的藥物，我們還有必要測定不同粒度條件下的固有溶出率等等。除此以外，晶癖、比表面積也要適當(dāng)?shù)仃P(guān)注。這一個(gè)過程一般可以在項(xiàng)目準(zhǔn)備階段完成的，不需要單獨(dú)預(yù)算時(shí)間。

　　原料藥的屬性研究對(duì)制劑的開發(fā)是至關(guān)重要的，它不但會(huì)影響藥品的質(zhì)量，還可能會(huì)帶來生物等效性風(fēng)險(xiǎn)，我們要結(jié)合藥物的吸收特征、吸收部位進(jìn)行綜合評(píng)估。因此學(xué)制劑的人，必須要熟悉藥動(dòng)學(xué)知識(shí)。

　　四、對(duì)照藥品反向研究

　　一般情況下，境外的對(duì)照藥品2-3個(gè)月可到貨（包括申報(bào)一次性進(jìn)口的時(shí)間），境內(nèi)的對(duì)照藥品1-2星期即可到貨。在拿到對(duì)照藥品后，我們所要做的就是對(duì)照藥品的質(zhì)量屬性的全面研究，包括外觀、尺寸、重量、水分、硬度、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出、手性雜質(zhì)等等，如有必要，我們還要做影響因素試驗(yàn)，做包材成分的鑒定。

　　這一過程中，測定對(duì)照藥品的大小、形狀可以確定我們目標(biāo)產(chǎn)品的模具，一旦確定，就需要立即訂購，對(duì)于特殊的模具需要定制，貨期都比較長。在此期間，我們最大的工作量就是溶出。對(duì)于溶出，我們需要開發(fā)出具有適當(dāng)區(qū)分力的溶出方法，繪制3批、4個(gè)溶出介質(zhì)的溶出曲線，再加上影響因素試驗(yàn)，工作負(fù)荷是比較大的。一般情況下，對(duì)照藥品反向研究的周期是一個(gè)月左右。

　　完成了對(duì)照藥品的反向研究，我們就可以擬定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量屬性了，在此期間，對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性造成影響的變量因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)定出高、中、低風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)，我們?cè)陂_發(fā)中可以忽略，對(duì)于中風(fēng)險(xiǎn)，我們需要通過實(shí)驗(yàn)將風(fēng)險(xiǎn)降低，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)，我們要建立一個(gè)可接受的范圍，也就是所謂的耐受性。

　　五、原輔料相容性試驗(yàn)

　　待目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量屬性確定，我們就可以開發(fā)處方了。但是在開發(fā)處方前，我們還要進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)。我們可以選擇對(duì)照藥品說明書內(nèi)的輔料和常用的輔料進(jìn)行試驗(yàn)，因?yàn)樘幏街休o料尚未確定，我們可以多做幾種輔料，以避免在處方開發(fā)中臨時(shí)更改輔料成分而出現(xiàn)原輔料不相容的情況。對(duì)于原輔料相容性試驗(yàn)，CFDA已經(jīng)發(fā)布了指導(dǎo)原則，按照指導(dǎo)原則做即可。原輔料相容性試驗(yàn)的周期是1個(gè)月，不過該試驗(yàn)可以由分析部門來進(jìn)行。

　　六、處方開發(fā)

　　完成以上工作后，我們就可以開發(fā)處方了。對(duì)于處方的最初設(shè)計(jì)，我們可參考原研的處方組成，參考對(duì)照藥品說明書和專利中的組分、配比進(jìn)行初步試驗(yàn)，如不能滿足需求，我們可根據(jù)實(shí)際情況更換1-2種非關(guān)鍵性輔料，以完成溶出曲線比對(duì)。通俗地講，固體制劑處方開發(fā)的過程就是對(duì)比溶出曲線的過程，我們要在適當(dāng)區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，完成4條溶出曲線的比對(duì)。在溶出曲線比對(duì)的基礎(chǔ)上，兼顧產(chǎn)品的其它屬性，如含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、水分、脆碎度、硬度，最終確定最佳的先導(dǎo)處方。

　　在先導(dǎo)處方確定之后，我們還要進(jìn)行處方的耐用性試驗(yàn)，如上所述，我們要把中級(jí)別的風(fēng)險(xiǎn)降低，要把高級(jí)別的風(fēng)險(xiǎn)，摸索出一個(gè)可控的范圍。這個(gè)實(shí)驗(yàn)類似于分析工作中的耐用性試驗(yàn)，我們可以單因素微調(diào)輔料的含量或改變某一個(gè)原料的屬性（如粒度）來評(píng)估該種變量對(duì)處方的影響。在此期間我們要把控好每一個(gè)誤差來源，有邏輯、思路清晰地進(jìn)行試驗(yàn)，以免十個(gè)實(shí)驗(yàn)做十一次還完不成。

　　一般情況下，處方的開發(fā)和耐用性研究的周期是2-3個(gè)月，具體要看項(xiàng)目的難度，對(duì)于緩控釋制劑，這個(gè)周期可能要長些。

　　七、工藝開發(fā)

　　我們應(yīng)該根據(jù)原輔料的性質(zhì)和成本的綜合控制來考慮工藝開發(fā)。一般的情況下，我們盡量選擇濕法制粒，相比粉末直壓、干法制粒，濕法制粒成本和工藝更容易控制，重現(xiàn)性也好。但是對(duì)于濕熱不穩(wěn)定的藥物，我們應(yīng)該盡量避免濕法制粒，對(duì)于原輔料粒度難以控制的產(chǎn)品，我們盡量不要選擇粉末直壓，因?yàn)榉勰┲眽簩?duì)原輔料、對(duì)壓片機(jī)都是一種挑戰(zhàn)。

　　開發(fā)工藝的過程其實(shí)就是摸索最佳工藝手段和最佳工藝變量的過程。對(duì)于濕法制粒，我們要考慮的問題是攪拌時(shí)間、攪拌速度、切刀轉(zhuǎn)速、制粒時(shí)間、粘合劑加入方式等因素對(duì)顆粒指標(biāo)的影響。對(duì)于關(guān)鍵的變量，我們應(yīng)該使用客觀而科學(xué)的指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并確定一個(gè)耐用的范圍。比如藥片的硬度，在什么樣的范圍內(nèi)既不會(huì)影響到溶出，也不會(huì)影響脆碎度，壓片的速度在什么樣的范圍內(nèi)，片重差異和硬度脆碎都是可以接受的等等。

　　工藝的開發(fā)周期一般是1-2個(gè)月左右，是具體工藝難度而定。

　　八、工藝放大

　　在完成處方工藝的開發(fā)和耐用性研究后，我們就可以逐步放大到中試和生產(chǎn)級(jí)別。按照新的法規(guī)，一般情況下中試批量要大于10萬個(gè)制劑單位，對(duì)于劑量小的產(chǎn)品，可能要做到30-50萬個(gè)制劑單位，而且要獲得連續(xù)三批的數(shù)據(jù)。因此我們對(duì)中試放大一定要謹(jǐn)慎，盡量把問題放在小試中發(fā)現(xiàn)，在小試中解決。當(dāng)然了，有些問題是工藝放大后必然存在的問題，如批量大幅增加后混合均勻度改變、顆粒性質(zhì)的改變等，這些問題小試過程中不會(huì)碰到，也無法解決，但對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人來講，這些問題往往可以預(yù)判，做到防患于未然。

　　中試+工藝驗(yàn)證一般要做6批，需要在GMP條件下進(jìn)行，進(jìn)展周期依排產(chǎn)計(jì)劃而定，一般是1-3個(gè)月。

　　九、開展穩(wěn)定性試驗(yàn)，撰寫申報(bào)資料

　　按照當(dāng)前的法規(guī)要求，仿制藥需完成6個(gè)月的加速試驗(yàn)和6個(gè)月的長期試驗(yàn)才能申報(bào)。在此期間，我們可以完成工藝部分的申報(bào)資料，在獲得加速3個(gè)月數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行BE備案。獲準(zhǔn)BE試驗(yàn)后，BE試驗(yàn)的周期一般是6-8個(gè)月，到可以提交申報(bào)資料時(shí)，可以獲得12個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

　　十、小結(jié)

　　一般情況下，一個(gè)仿制藥項(xiàng)目的開發(fā)周期為：準(zhǔn)備期2個(gè)月+制劑開發(fā)9-10個(gè)月+原料開發(fā)5-8個(gè)月+穩(wěn)定性試驗(yàn)BE研究12個(gè)月，大約要30個(gè)月左右的時(shí)間。如果是緩控釋制劑，這個(gè)周期還要根據(jù)項(xiàng)目的技術(shù)難度和開發(fā)規(guī)格數(shù)量適當(dāng)延長。需要說明的是，本文中所述的研發(fā)周期只是一個(gè)制藥企業(yè)對(duì)仿制藥制劑項(xiàng)目開發(fā)的期望值，CRO公司另當(dāng)別論。除此以外，項(xiàng)目的難度因素、資源配給和運(yùn)氣因素都不容忽略。在有時(shí)候，運(yùn)氣因素甚至是決定因素，本人曾經(jīng)就在3個(gè)月里完成過一個(gè)腸溶片制劑項(xiàng)目從小試到中試的開發(fā)，這其中運(yùn)氣因素就起到主導(dǎo)作用。

　　盡管運(yùn)氣好，能幫我們很快找到問題，得到答案。但運(yùn)氣是可遇而不可求的，我們要做的是扎實(shí)自己的基本功，有條理、有邏輯、科學(xué)地設(shè)計(jì)和開展試驗(yàn)，要從現(xiàn)象悟出本質(zhì)，從機(jī)理找到靈感。