仿制藥品開發(fā)流程之制劑篇

　　一、開題

　　在項目完成立項后，我們要做的第一步就是資料深度檢索，評估項目的難點、要點、制定初步的開發(fā)計劃，完成經費的預算。在此期間，我們需要大體明白的是我們的目標質量屬性是什么，我們需要使用哪些可用的手段去解決問題，我們的風險是什么，該用哪些方式去把控。除此以外，我們還要聯(lián)系原輔料供應商，對原輔料供應商的資質進行審核等等。一般情況下從立項到開題，一般周期是1-2個月，或者更長，在此期間我們應該與其它項目穿插，同時進行。

　　二、項目準備階段

　　一旦批準開題，項目經費就會按預算進行分階段下?lián)?，我們所要做的第一步是原研制劑的采購，以及原輔料的訂購。在項目開始之初，我們尚不能確定使用何種輔料，因此我們沒有必要大量采購，從供應商申請樣品就可以了。這個過程一般也是1-2個月，在此期間我們也可以與其它項目穿插進行，沒有必要把時間浪費在等待上。

　　三、原料藥屬性研究

　　在開發(fā)處方之前，我們要詳細地研究原料藥的屬性，除了關注藥物質量標準所規(guī)定的內容外，我們還應關注藥物的物理屬性。影響藥品質量的物理屬性很多，包括晶型、粒度、晶癖、溶劑化物、比表面積等等。而這些屬性往往會影響到藥物的溶解度、穩(wěn)定性，對我們后期藥品的開發(fā)造成巨大的影響。對于pH依賴型的難溶性藥物，我們有必要測定藥物的PKa值，以及在不同pH值條件下的溶解度，繪制溶解度曲線；對于晶型敏感的藥物，我們一定要仔細對比XRD圖和熔點數據是否與文獻報道的一致；對于粒度敏感的藥物，我們還有必要測定不同粒度條件下的固有溶出率等等。除此以外，晶癖、比表面積也要適當地關注。這一個過程一般可以在項目準備階段完成的，不需要單獨預算時間。

　　原料藥的屬性研究對制劑的開發(fā)是至關重要的，它不但會影響藥品的質量，還可能會帶來生物等效性風險，我們要結合藥物的吸收特征、吸收部位進行綜合評估。因此學制劑的人，必須要熟悉藥動學知識。

　　四、對照藥品反向研究

　　一般情況下，境外的對照藥品2-3個月可到貨（包括申報一次性進口的時間），境內的對照藥品1-2星期即可到貨。在拿到對照藥品后，我們所要做的就是對照藥品的質量屬性的全面研究，包括外觀、尺寸、重量、水分、硬度、含量、有關物質、溶出、手性雜質等等，如有必要，我們還要做影響因素試驗，做包材成分的鑒定。

　　這一過程中，測定對照藥品的大小、形狀可以確定我們目標產品的模具，一旦確定，就需要立即訂購，對于特殊的模具需要定制，貨期都比較長。在此期間，我們最大的工作量就是溶出。對于溶出，我們需要開發(fā)出具有適當區(qū)分力的溶出方法，繪制3批、4個溶出介質的溶出曲線，再加上影響因素試驗，工作負荷是比較大的。一般情況下，對照藥品反向研究的周期是一個月左右。

　　完成了對照藥品的反向研究，我們就可以擬定目標產品的質量屬性了，在此期間，對關鍵質量屬性造成影響的變量因素進行風險評估，評定出高、中、低風險。對于低風險，我們在開發(fā)中可以忽略，對于中風險，我們需要通過實驗將風險降低，對于高風險，我們要建立一個可接受的范圍，也就是所謂的耐受性。

　　五、原輔料相容性試驗

　　待目標產品的質量屬性確定，我們就可以開發(fā)處方了。但是在開發(fā)處方前，我們還要進行原輔料相容性試驗。我們可以選擇對照藥品說明書內的輔料和常用的輔料進行試驗，因為處方中輔料尚未確定，我們可以多做幾種輔料，以避免在處方開發(fā)中臨時更改輔料成分而出現原輔料不相容的情況。對于原輔料相容性試驗，CFDA已經發(fā)布了指導原則，按照指導原則做即可。原輔料相容性試驗的周期是1個月，不過該試驗可以由分析部門來進行。

　　六、處方開發(fā)

　　完成以上工作后，我們就可以開發(fā)處方了。對于處方的最初設計，我們可參考原研的處方組成，參考對照藥品說明書和專利中的組分、配比進行初步試驗，如不能滿足需求，我們可根據實際情況更換1-2種非關鍵性輔料，以完成溶出曲線比對。通俗地講，固體制劑處方開發(fā)的過程就是對比溶出曲線的過程，我們要在適當區(qū)分力的溶出介質中，完成4條溶出曲線的比對。在溶出曲線比對的基礎上，兼顧產品的其它屬性，如含量、含量均勻度、有關物質、水分、脆碎度、硬度，最終確定最佳的先導處方。

　　在先導處方確定之后，我們還要進行處方的耐用性試驗，如上所述，我們要把中級別的風險降低，要把高級別的風險，摸索出一個可控的范圍。這個實驗類似于分析工作中的耐用性試驗，我們可以單因素微調輔料的含量或改變某一個原料的屬性（如粒度）來評估該種變量對處方的影響。在此期間我們要把控好每一個誤差來源，有邏輯、思路清晰地進行試驗，以免十個實驗做十一次還完不成。

　　一般情況下，處方的開發(fā)和耐用性研究的周期是2-3個月，具體要看項目的難度，對于緩控釋制劑，這個周期可能要長些。

　　七、工藝開發(fā)

　　我們應該根據原輔料的性質和成本的綜合控制來考慮工藝開發(fā)。一般的情況下，我們盡量選擇濕法制粒，相比粉末直壓、干法制粒，濕法制粒成本和工藝更容易控制，重現性也好。但是對于濕熱不穩(wěn)定的藥物，我們應該盡量避免濕法制粒，對于原輔料粒度難以控制的產品，我們盡量不要選擇粉末直壓，因為粉末直壓對原輔料、對壓片機都是一種挑戰(zhàn)。

　　開發(fā)工藝的過程其實就是摸索最佳工藝手段和最佳工藝變量的過程。對于濕法制粒，我們要考慮的問題是攪拌時間、攪拌速度、切刀轉速、制粒時間、粘合劑加入方式等因素對顆粒指標的影響。對于關鍵的變量，我們應該使用客觀而科學的指標進行評價，并確定一個耐用的范圍。比如藥片的硬度，在什么樣的范圍內既不會影響到溶出，也不會影響脆碎度，壓片的速度在什么樣的范圍內，片重差異和硬度脆碎都是可以接受的等等。

　　工藝的開發(fā)周期一般是1-2個月左右，是具體工藝難度而定。

　　八、工藝放大

　　在完成處方工藝的開發(fā)和耐用性研究后，我們就可以逐步放大到中試和生產級別。按照新的法規(guī)，一般情況下中試批量要大于10萬個制劑單位，對于劑量小的產品，可能要做到30-50萬個制劑單位，而且要獲得連續(xù)三批的數據。因此我們對中試放大一定要謹慎，盡量把問題放在小試中發(fā)現，在小試中解決。當然了，有些問題是工藝放大后必然存在的問題，如批量大幅增加后混合均勻度改變、顆粒性質的改變等，這些問題小試過程中不會碰到，也無法解決，但對于有經驗的項目負責人來講，這些問題往往可以預判，做到防患于未然。

　　中試+工藝驗證一般要做6批，需要在GMP條件下進行，進展周期依排產計劃而定，一般是1-3個月。

　　九、開展穩(wěn)定性試驗，撰寫申報資料

　　按照當前的法規(guī)要求，仿制藥需完成6個月的加速試驗和6個月的長期試驗才能申報。在此期間，我們可以完成工藝部分的申報資料，在獲得加速3個月數據的基礎上，進行BE備案。獲準BE試驗后，BE試驗的周期一般是6-8個月，到可以提交申報資料時，可以獲得12個月的穩(wěn)定性數據。

　　十、小結

　　一般情況下，一個仿制藥項目的開發(fā)周期為：準備期2個月+制劑開發(fā)9-10個月+原料開發(fā)5-8個月+穩(wěn)定性試驗BE研究12個月，大約要30個月左右的時間。如果是緩控釋制劑，這個周期還要根據項目的技術難度和開發(fā)規(guī)格數量適當延長。需要說明的是，本文中所述的研發(fā)周期只是一個制藥企業(yè)對仿制藥制劑項目開發(fā)的期望值，CRO公司另當別論。除此以外，項目的難度因素、資源配給和運氣因素都不容忽略。在有時候，運氣因素甚至是決定因素，本人曾經就在3個月里完成過一個腸溶片制劑項目從小試到中試的開發(fā)，這其中運氣因素就起到主導作用。

　　盡管運氣好，能幫我們很快找到問題，得到答案。但運氣是可遇而不可求的，我們要做的是扎實自己的基本功，有條理、有邏輯、科學地設計和開展試驗，要從現象悟出本質，從機理找到靈感。