胰島素抵抗（IR）是指胰島素靶組織對胰島素敏感性的降低。胰島素抵抗的產(chǎn)生主要受遺傳因素和環(huán)境因素影響，后者包括肥胖、營養(yǎng)過度、促炎癥反應(yīng)狀態(tài)、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增加。
胰島素抵抗除了是2型糖尿病的早期表現(xiàn)并貫穿疾病始終，同時也是代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。代謝綜合征包括高血糖、中心型肥胖、血脂障礙、脂肪肝、高血壓等，Stern在其提出的「共同土壤學說」中認為胰島素抵抗是上述疾病的共同危險因素。
研究顯示，亞裔人群更易發(fā)生胰島素抵抗，因為盡管亞裔人種較歐洲人體脂百分比低，但更傾向于內(nèi)臟脂肪蓄積，而內(nèi)臟脂肪升高與胰島素抵抗呈線性相關(guān)。
近期流行病學數(shù)據(jù)提示，亞洲人群中，約60%新診斷2型糖尿病患者存在胰島素抵抗。胰島素抵抗可伴隨2型糖尿病進程導(dǎo)致不良疾病結(jié)局，包括糖尿病相關(guān)微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生。因此，改善胰島素抵抗成為2型糖尿病治療的重點。
DPP-4抑制劑多機制改善胰島素抵抗
一項臨床研究結(jié)果表明，中國2型糖尿病患者的HOMA-IR水平與血清甘油三酯（TG）和中性粒細胞計數(shù)正相關(guān)，與血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）水平負相關(guān)，提示干預(yù)血清TG和HDL-c水平和控制炎癥可能對抗胰島素抵抗。
DPP-4抑制劑作為一種新型降糖藥物，可以通過改善血脂、降低內(nèi)臟脂肪和藥物增敏等機制改善胰島素抵抗。
2.1改善血脂：Kusunoki等進行的一項開放、非隨機對照的觀察性臨床研究中納入53例2型糖尿病伴有血脂升高的患者，經(jīng)DPP-4抑制劑治療6個月后，血脂水平得到顯著改善，相比基線水平，其差異具有統(tǒng)計學意義。
2.2降低內(nèi)臟脂肪：JunShirakawa等在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑無論在野生型還是Gck+/-糖尿病小鼠模型中都可以降低甘油三酯含量，并顯著降低肝脂肪組織變性等級，從而改善脂肪肝。該作用是通過下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c、硬脂酰輔酶A去飽和酶1、脂肪酸合酶的表達，上調(diào)肝臟中過氧化物體增殖物激活型受體α（PPAR-α）的表達來實現(xiàn)的。
2.3藥物增敏：DanielaLamers等研究發(fā)現(xiàn)DPP-4是一種新型脂肪素，在人脂肪細胞中引起劑量依賴的胰島素刺激的Akt磷酸化的減少，損傷胰島素敏感性，該效應(yīng)可以被DPP-4抑制劑完全抑制。HiroyukiSato等在ETIrs2KO（endothelium-specificIrs2-knockout）小鼠模型研究中證實DPP-4抑制劑可增加胰島素介導(dǎo)的骨骼肌對葡萄糖的攝取，這個作用是通過內(nèi)皮一氧化氮合成酶實現(xiàn)的。MatthiasKern等也證實DPP-4抑制劑可顯著抑制肝糖輸出，從而改善肝臟胰島素抵抗。此外，在脂肪組織中，巨噬細胞或其他血細胞浸潤到脂肪組織所引起的炎癥反應(yīng)與db/db小鼠胰島素抵抗相關(guān)，JunShirakawa等發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑能減輕db/db小鼠脂肪組織炎癥反應(yīng)，提高胰島素敏感性。
多指標解讀胰島素抵抗改善的臨床證據(jù)
目前臨床評估胰島素抵抗的指標包括穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、全身胰島素敏感指數(shù)（SI）、空腹胰島素水平和餐后胰島素敏感性等指標。
E.Kutoh等納入131例新診斷或診斷后未治療的2型糖尿病患者，使用DPP-4抑制劑單藥治療3個月后觀察到患者HOMA-IR顯著下降。A.Horie納入年齡跨度20~75歲的10例從未使用過DPP-4抑制劑的2型糖尿病患者治療3個月，使用微小模型評估患者SI，研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑能顯著改善SI，治療前后差異具有統(tǒng)計學意義。
目前臨床上聯(lián)合方案中，DPP-4抑制劑與二甲雙胍合用最為廣泛。
GiuseppeDerosa等對于178例新診斷的2型糖尿病伴肥胖患者予以6~10個月的二甲雙胍單藥治療后，聯(lián)合DPP-4抑制劑治療12個月，與安慰劑組相比，治療組血糖水平、體重指數(shù)、空腹胰島素水平、HOMA-IR均顯著改善。
BoAhren等在一個多中心、隨機、雙盲的研究中觀察到對單用二甲雙胍穩(wěn)定劑量（1500mg~3000mg/天）治療至少3個月糖化血紅蛋白依然未達標（7~9.5%）的2型糖尿病患者，聯(lián)合DPP-4抑制劑治療52周后，其糖化血紅蛋白顯著下降外，餐后胰島素敏感性也有明顯改善。
由此可見，對于以胰島素抵抗為核心的2型糖尿病及代謝綜合征的患者，DPP-4抑制劑單藥治療或與二甲雙胍聯(lián)合治療都是理想的選擇。由于DPP-4抑制劑上市時間較短，我們還期待更多關(guān)于此類藥物改善胰島素抵抗的機制的基礎(chǔ)研究及臨床治療效果的研究。
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