阿帕替尼是由中國自主研發(fā)的一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），其與血管內皮生長因子受體2（VEGF-2）結合并將其抑制，從而強效抑制腫瘤血管生成，我國國家食品藥品管理監(jiān)督總局（CFDA）于2014年批準其作為國家1.1類新藥上市，用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療。隨著阿帕替尼在臨床應用的不斷探索，其在胃癌之外的癌種上也取得了令人驚喜的療效。在即將到來的6月初夏，一年一度備受關注的全球腫瘤學術盛會——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會即將在芝加哥隆重召開。5月上旬，ASCO官方在線公布了會議收錄的摘要，其中包括阿帕替尼用于不同癌種（消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤等）療效和安全性、藥代動力學及藥物經濟學等方面的研究進展20余篇。阿帕替尼這一由我國民族制藥企業(yè)研發(fā)的小分子靶向藥物已經引起了全世界的關注。

　　阿帕替尼消化道腫瘤領域研究進展

　　阿帕替尼與5-FU，PTX聯用提高晚期胃癌患者化療敏感性

　　晚期胃癌患者治療預后較差，而靶向藥物與化療藥物的聯合使用有望給患者帶來臨床獲益。通過體內實驗與體外實驗，證實在晚期胃癌的治療中，阿帕替尼對化療藥物可能具有增效作用。其中采用胃癌MGC-803細胞和斑馬魚胚胎移植瘤模型進行的基礎研究數據顯示，阿帕替尼與紫杉醇（PTX）和5-氟尿嘧啶（5-FU）聯用可提高療效。此外，4例晚期胃癌患者接受PTX/S1化療聯合阿帕替尼作為轉化治療，結果顯示該方案可給晚期進展期胃癌患者帶來更多獲益。

　　與阿帕替尼胃癌療效相關的生物標志物

　　目前，阿帕替尼對胃癌的療效尚缺乏可靠的生物標志物，因此有研究考察了阿帕替尼治療早期出現的常見不良事件（AEs）和其對轉移性胃癌療效之間的關聯，該項研究對269名接受阿帕替尼治療的胃癌患者進行了回顧性隊列分析，對阿帕替尼治療最初4周內合并或不合并高血壓、蛋白尿及手足綜合征患者的臨床預后進行了對比。研究結果顯示，在治療最初4周內出現不良反應與改善中位OS（169vs.103天，p=0.0039）、中位PFS（87vs.62天，p=0.0309）及DCR（54.67%vs.32.77%；p<0.001）相關。提示在阿帕替尼治療的第一個周期中患者出現高血壓、蛋白尿或手足綜合征是與其抗腫瘤療效相關的生物標志物。

　　阿帕替尼對APGC有效且不良反應可耐受

　　甲胎蛋白（AFP）陽性胃癌（APGC）是胃癌的亞型之一。其臨床病理學特征與普通型胃癌有較大不同，如惡性程度高，進展快，轉移率高，預后差。有研究評估了阿帕替尼在APGC患者中的療效和安全性。該項單臂、開放標簽的探索性研究共納入16例年齡18-75歲的APGC患者，口服阿帕替尼（500mg，qd；劑量可減低至250mg），直到疾病進展或死亡。共有14例患者可用于療效評估，其中部分緩解（PR）2例，疾病穩(wěn)定（SD）10例，疾病進展（PD）2例?？陀^反應率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為14.3％和85.7％。AE發(fā)生率為87.5％，主要為骨髓抑制（43.75％），高血壓（50％）和腹痛（31.25％）。

　　阿帕替尼對難治性轉移性結直腸癌有效，且耐受性良好

　　結直腸癌是世界第三大癌癥，也是全球第四大癌癥相關死亡原因。25％的結直腸癌患者伴有其他組織器官轉移，預后不佳。有研究評價了阿帕替尼對難治性轉移性結直腸癌患者的療效和安全性。該項納入17例患者的研究結果證實，每天服用阿帕替尼500mg對難治性轉移性結直腸癌有效，PR、SD、PD患者比例分別為5.9％、70.6％和23.6％，ORR為5.9％，DCR為76.5％，中位PFS為125天。患者對治療耐受性良好。

　　阿帕替尼肺癌領域研究進展

　　阿帕替尼對化療或靶向治療失敗的晚期NSCLC患者療效明確、耐受性良好

　　VEGFR-2靶向治療在多種惡性腫瘤的治療方面取得了令人鼓舞的進展，阿帕替尼單藥或與其他藥物聯合用于化療或其他靶向治療失敗后的晚期NSCLC的療效和安全性研究同樣捷報頻傳。

　　一項回顧性研究結果提示化療耐藥的晚期NSCLC患者口服阿帕替尼500mg/天，療效明確且耐受性良好，同時是合并腦轉移NSCLC的治療選擇之一。該研究共納入25例口服阿帕替尼500mg/天作為二線和二線以上治療的晚期NSCLC患者（7例腦轉移患者），結果顯示PFS為5.17個月（95％CI：0.76-9.57個月）。ORR和DCR分別為8.0％和68.0％。另外一項臨床研究共納入33例化療或其他靶向藥物治療失敗的患者（14例EGFR突變），給予阿帕替尼250mg/天進行二線或三線治療，結果顯示mPFS為4.0個月，DCR為51.52％。

　　此外，另外一項回顧性研究結果顯示，對于二線或三線化療失敗的晚期NSCLC患者，接受阿帕替尼（250mg/天）聯合S1（40-60mgbidD1-14，每3周重復一次）治療表現出令人滿意的療效，不良反應在可接受范圍內。

　　基礎研究方面，體內和體外試驗均證實阿帕替尼可顯著增強吉非替尼對NSCLC的抗腫瘤作用，提示阿帕替尼和EGFR-TKI聯合應用在治療NSCLC方面有巨大潛力。此外，體外試驗證實阿帕替尼可增強多西他賽的抗腫瘤作用，提示阿帕替尼聯合多西他賽用于NSCLC患者（尤其是多藥耐藥患者）二線治療具有潛在的應用前景。

　　阿帕替尼是EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者安全有效的口服靶向藥物

　　目前，我國已批準?？颂婺嵊糜贜SCLC的一線治療，然而，臨床上常有晚期NSCLC患者因EGFR基因敏感突變而治療失敗。此次發(fā)表的一項回顧性研究結果證實阿帕替尼聯合埃克替尼可有效治療?？颂婺崮退幍耐砥贜SCLC。該研究共納入27名晚期NSCLC的患者，接受口服?？颂婺幔?25mg，tid）治療。當疾病進展時，接受?？颂婺崧摵习⑴撂婺幔?00mg，qd）治療。結果顯示PFS為5.33個月，ORR為11.1％，DCR為81.5％。

　　一項納入8例EGFR突變型NSCLC患者的臨床研究結果顯示，患者接受TKI治療后疾病出現進展，接受阿帕替尼（250mg-500mg/天）持續(xù)治療兩個月。PR、SD患者比例分別為25％和75％；無PD。結果表明阿帕替尼是EGFR突變NSCLC患者TKI治療耐藥后有效、安全的藥物。為NSCLC患者提供了一種除奧希替尼之外的可選治療策略。另外一項研究納入16例一線EGFR-TKI治療后耐藥的NSCLC患者，接受阿帕替尼加EGFR-TKI進行二線治療，結果顯示有4例PR、10例SD，ORR為28.6％，DCR為100％。提示EGFR-TKI聯合阿帕替尼可能是EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者的新選擇。

　　阿帕替尼乳腺癌領域研究進展

　　阿帕替尼聯合化療治療經多線治療失敗的晚期乳腺癌可取得理想的療效

　　既往有關抗血管生成治療聯合化療的方案已經在晚期乳腺癌中表現出一定的治療效果，有研究報道阿帕替尼單藥治療多線治療失敗后的轉移性乳腺癌有較高的客觀有效率。此次ASCO收錄的一項真實世界研究評價了阿帕替尼聯合化療用于晚期乳腺癌的療效和安全性。研究入組23例接受了至少一線治療后進展的轉移性乳腺癌患者，其中14例（60.9%）接受了含植物類化療方案，9例（39.1%）接受了非植物類藥物方案。研究結果顯示全組患者ORR為34.7%，臨床獲益率（CBR）為52.2%。中位隨訪時間為9.0個月，中位PFS為5.4個月（95%CI3.5-7.3月），中位OS為8.2個月（95%CI4.7-11.7月）。治療出現的AEs可耐受并得到了有效控制。最常見的AEs為高血壓、骨髓抑制、手足綜合征、蛋白尿、乏力和胃腸道反應。最常見的3-4級不良反應為骨髓抑制（39.1%）和胃腸道反應（17.4%）。該項真實世界觀察研究表明阿帕替尼聯合化療治療經多線治療失敗的晚期乳腺癌可以取得相對理想的療效，并且不良反應是可以耐受并可以控制的。

　　前瞻性II期研究：口服長春瑞濱聯合阿帕替尼在晚期乳腺癌聯合治療的療效和安全性

　　阿帕替尼單藥在晚期乳腺癌的II期研究中得到了一定的療效并且副作用可耐受，在三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌的中位PFS分別為3.3個月和4.0個月，中位OS分別為10.6個月和10.3個月。總治療反應和DCR可分別達到16.7%和66.7%。該項入選ASCO2017POSTER展示的研究為全口服藥物II期臨床研究，目的為探討口服長春瑞濱聯合阿帕替尼在晚期乳腺癌聯合治療的療效和安全性。

　　該項前瞻性II期研究納入HER2陰性經蒽環(huán)類或紫杉類治療過的、一線治療以上的晚期乳腺癌患者，計劃入組40例。主要研究終點為PFS，次要研究終點包括ORR、DCR、OS以及安全性。患者均接受每日口服阿帕替尼425/500mg聯合口服長春瑞濱60-80mg/m2第1、8、15日，21日/周期。此研究的意義為HER-2陰性晚期乳腺癌患者治療時間及過程較長，希望這項研究的新數據可以為這類患者提供更多選擇，使患者獲益更多。

　　阿帕替尼骨源性肉瘤研究進展

　　阿帕替尼對骨源性肉瘤的療效及耐受性良好，標準二線使用獲益更顯著

　　骨源性肉瘤是骨中最常見的惡性腫瘤，它顯示了增生的特征和高血管性，因此VEGFR-2靶向治療極有前景。今年ASCO共有兩項來自中國的研究總結了阿帕替尼在骨肉瘤治療方面臨床經驗。其中一項多中心回顧性研究，評價了不可切除的高分級骨肉瘤在標準化療后使用阿帕替尼進行治療的療效和安全性。結果顯示總體人群ORR42.3%，DCR94.1%，mPFS8個月。值得注意的是在標準化療后二線治療中使用阿帕替尼的12m-PFS%達到51.3%，相比既往的治療方案在療效上展現出一定的優(yōu)勢，治療耐受性良好。

　　阿帕替尼治療合并肺轉移的骨源性肉瘤患者療效更加

　　另外一項回顧性研究同樣證實了阿帕替尼用于中國骨肉瘤患者相比既往的治療方案展現出一定的療效優(yōu)勢。該項研究共納入34例骨肉瘤患者，其中18例（52.9%）在阿帕替尼治療前發(fā)生了肺轉移。研究結果顯示整體治療ORR為20.5%，DCR為94.1%；肺轉移患者對阿帕替尼反應性良好，ORR和DCR分別為33.3%和88.9%。

　　阿帕替尼晚期軟組織肉瘤研究進展

　　阿帕替尼在轉移性或復發(fā)性STS中表現出了良好的療效和可接受的安全性

　　軟組織肉瘤（STSs）具有局部復發(fā)和遠處轉移的高風險。目前治療以化療為主，耐受性不佳。有相當一部分軟組織肉瘤對化療不敏感，需要尋找靶向治療藥物，而藥物治療進展落后于其它常見腫瘤疾病。一項回顧性研究評價了阿帕替尼對晚期軟組織肉瘤的治療療效，研究共入組31例軟組織肉瘤患者，其中采用阿帕替尼一線治療4例，二線治療8例，三線或三線后的治療19例。結果顯示ORR33.3%，DCR75%，mTTP4.6個月（1.8-11.6個月）。

　　阿帕替尼婦科腫瘤研究進展

　　阿帕替尼單藥用于晚期卵巢癌或宮頸癌顯示出治療活性，毒性可耐受

　　NCCN等權威指南中，卵巢癌和宮頸癌二線或二線以后沒有標準治療方案，治療效果亟待提高，推薦積極入組新藥臨床研究。目前尚無靶向治療藥物在國內獲批用于治療晚期卵巢癌或宮頸癌的適應癥。此次入選ASCO摘要的一項回顧性研究評價了在多線化療失敗后使用阿帕替尼進行挽救治療的療效和安全性。研究共入組宮頸癌12例，卵巢癌14例。研究結果顯示宮頸癌患者PFS8個月（95%CI：3.83-12.17），DCR100%，ORR50%；卵巢癌患者PFS4個月（95%CI：1.57-6.44），DCR71.4%，ORR50%。與阿帕替尼治療相關毒性基本可以耐受。

　　阿帕替尼前列腺癌研究進展

　　阿帕替尼聯合放射治療改善前列腺癌骨轉移患者疼痛控制

　　有研究評價了阿帕替尼聯合放療對骨轉移前列腺癌的療效。該項平行設計、多中心臨床研究結果證實阿帕替尼和放射治療具有潛在協(xié)同抗腫瘤活性。單獨使用阿帕替尼或單獨使用放射治療時，AEs增加。研究結論指出，對骨轉移前列腺癌，阿帕替尼每天250mg結合放射治療可改善疼痛控制，整體AEs可控。

　　阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌中被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，可顯著延長標準化療失敗后晚期胃癌患者的生存期。上市以來，圍繞阿帕替尼的研究大量展開，在深耕胃癌治療的同時，拓寬癌種、全線鋪開。從此次ASCO收錄的相關摘要來看，阿帕替尼在各癌種治療上均取得了令人欣喜的成績。作為中國腫瘤學領域專家學者孜孜不倦探索和研究成果，阿帕替尼已經登上國際學術舞臺，得到了全世界的矚目。