肝臟是藥物代謝的主要場所，因此成為藥物損傷的主要器官之一。對于血液病患者，特別是血液腫瘤患者，治療中常用的抗腫瘤藥物和其他的基礎(chǔ)藥物是導(dǎo)致血液病患者DILI的主要原因。由于新藥的不斷出現(xiàn)和對DILI認(rèn)識的進(jìn)展，由《中華血液學(xué)雜志》雜志社再次組織國內(nèi)血液學(xué)領(lǐng)域?qū)＜?，反?fù)討論后形成了2016年版的專家共識，供臨床醫(yī)務(wù)人員參考。

　　藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥等所誘發(fā)的肝損傷，大多數(shù)為急性。對于惡性血液病患者，化療藥物的直接細(xì)胞毒作用和藥物代謝可造成肝損傷，化療后各種感染以及隨之應(yīng)用的各種抗生素也會導(dǎo)致肝損傷，進(jìn)而迫使化療強度減低，從而影響化療的療效，導(dǎo)致患者的中位生存期明顯縮短。

　　血液病患者DILI的高危人群

　?、亠嬀普?、孕婦、老年人、兒童等；

　?、诎橛闷渌幬镎?，如抗細(xì)菌、抗真菌藥物；

　　③有特定藥物發(fā)生不良反應(yīng)病史的患者；

　?、苡谢A(chǔ)疾病的患者；

　?、萦?a target="_blank" href="http://m.coldnoir.com/yuer/beiyun/ysyc/" name="InnerLinkKeyWord">遺傳因素的患者；

　?、抻胁《拘愿窝椎嚷愿尾≌?；

　　⑦肝臟移植患者；

　?、喟樘悄虿』蚍逝?；

　　⑨合用免疫抑制劑者；

　?、馊苎?、移植和輸血也是發(fā)生肝損傷的高危險因素。

　　血液病患者的DILI診斷

　　1.臨床表現(xiàn)

　　急性DILI：多數(shù)患者無明顯癥狀，僅有肝臟生化指標(biāo)不同程度升高；部分可有消化道癥狀；淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和皮膚瘙癢等；少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹等過敏表現(xiàn)，或伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)；病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝功能衰竭（SALF）。

　　慢性DILI：可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、自身免疫性肝炎（AIH）樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等；少數(shù)患者還可出現(xiàn)肝竇阻塞綜合征（SOS）/VOD及肝臟腫瘤等。

　　2.診斷要點

　　全面細(xì)致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因。

　　當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時，應(yīng)仔細(xì)甄別最可能原因。

　　生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)以下任一情況：①ALT≥5倍ULN；②ALP≥2倍ULN，特別是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；③ALT≥3倍ULN且TBIL≥2倍ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對治療決策更具參考意義。

　　必要時應(yīng)考慮肝活檢。

　　3.診斷評估方案

　　2016版共識推薦RUCAM作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表。>8分為極可能），6~8分為很可能，3~5分為可能，1~2分為不太可能，≤0分為可排除（推薦級別為1B）。評估包含以下內(nèi)容：

　?、儆盟幨?，特別是從用藥或停藥至起病的時間。

　　②病程長短和生化指標(biāo)異常的動態(tài)特點。

　?、畚ｋU因素。

　　④合并應(yīng)用的其他藥物。

　　⑤肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化指標(biāo)異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。

　　⑤藥物肝毒性信息。

　　⑥藥物再激發(fā)反應(yīng)。

　　由于DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，臨床表現(xiàn)差異也很大，所以診斷量表只能作為參考。當(dāng)前在無特異性診斷標(biāo)志的情況下，診斷還多依靠臨床醫(yī)師正確的邏輯思維和推理，診斷DILI仍以排除法為主，同時，應(yīng)注意可引起患者血液生化指標(biāo)異常的非藥物因素和非肝臟因素。

　　DILI的預(yù)防

　　對于DILI應(yīng)遵循"預(yù)防為先"的原則，需要熟悉所用抗腫瘤藥物的用藥指征或聯(lián)合方案的肝毒性，原則上需掌握：

　　①盡可能避免有肝毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用；

　　②詳細(xì)詢問病史，對有肝臟基礎(chǔ)疾病的高危人群慎重選用肝毒性藥物，并注意藥物劑量；

　?、蹖τ诩韧委熀蟪霈F(xiàn)肝損傷的患者應(yīng)根據(jù)肝損傷的程度調(diào)整所用的藥物及劑量；

　?、芑熎陂g和化療后密切監(jiān)測肝功能，一旦出現(xiàn)肝功能異常及時停用相關(guān)藥物并積極行護(hù)肝治療；

　　⑤重視患者主訴，定期監(jiān)測肝功能，必要時預(yù)防性使用保肝藥物?；颊咴诘?個化療療程出現(xiàn)肝損傷，在第2個療程需要預(yù)防保肝。

　　血液病患者DILI的規(guī)范化治療

　　基本治療原則：①及時停用可疑致肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；②應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；③根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)谋８沃委煟虎蹵LF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。

　　1.停藥

　　使用可能造成嚴(yán)重肝損傷的藥物后任一時刻監(jiān)測到肝酶上升（AST或ALT高于3倍ULN或ALP高于1.5倍ULN），同時伴TBIL升高（高于3倍ULN），該藥物需停用。

　　若ALT任一時刻高于8倍ULN，ALT高于5倍ULN持續(xù)2周；ALT高于3倍ULN同時血清TBIL高于2倍ULN，PTINR高于1.5，或其他預(yù)示嚴(yán)重肝損傷的癥狀，需停用該藥。

　　為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險，F(xiàn)DA藥物臨床試驗中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：

　?、傺錋LT或AST>8倍ULN；

　　②ALT或AST>5倍ULN，持續(xù)2周；

　?、跘LT或AST>3倍ULN，且TBIL>2倍ULN或PT-INR>1.5；

　?、蹵LT或AST>3倍ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和（或）嗜酸粒細(xì)胞增多（>5%）。

　　2.保肝治療

　　目前臨床使用的保肝藥種類繁多，主要有如下幾種分類：

　　甘草酸類抗炎護(hù)肝藥：指南推薦異甘草酸鎂用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI，推薦級別為1A。

　　抗氧化類藥物：代表藥物主要為水飛薊素類和雙環(huán)醇。臨床可快速降低ALT、AST，尤其是ALT。

　　緩解膽汁淤積的藥物：牛磺熊去氧膽酸是最新的第三代口服膽汁酸，是熊去氧膽酸（UDCA）的生理活性形式，是一種安全高效的、可取代UDCA的治療藥物，具有更高的安全性和生物利用度，分泌和轉(zhuǎn)運更快，水溶性更好、毒性更低，能更有效地保護(hù)肝細(xì)胞，但臨床應(yīng)用證據(jù)不夠充分。

　　保肝解毒藥：代表藥物為谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普羅寧等。

　　肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑：代表藥物為多烯磷脂酰膽堿。

　　選用保肝藥物時，可考慮以下原則：

　?、俸喕盟?。最好選擇1種具有多重作用機(jī)制的藥物，既能保肝，又不增加肝臟代謝負(fù)荷，又不帶來額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；

　?、谶x擇療效確切的藥物；

　?、鄞蠖鄶?shù)藥物以口服途徑用藥，但部分藥物僅有針劑，部分藥物則兼而有之，其中部分藥物如甘草酸類兩種給藥途徑有一定差異，故肝功能衰竭時多靜脈給藥為主，對肝炎突發(fā)患者常見靜脈滴注后改為口服的序貫治療；

　　④注重藥物安全性。用藥期間應(yīng)定期觀察患者的癥狀、體征和肝功能變化，必要時及時調(diào)整用藥方案；

　?、莶糠炙幬镉幸欢ú涣挤磻?yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎并注意鑒別，以免誤判誤診；

　?、薇匾獣r可考慮聯(lián)合用藥。

　　對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用NAC。視病情可按50~150mg？kg-1？d-1給藥，療程至少3d。

　　糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險，宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。AL-DILI多對糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。

　　異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI。

　　輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用UDCA或腺苷蛋氨酸，但均有待高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。