肝衰竭是臨床常見病、多發(fā)病，腹水是肝衰竭肝功能代償期進(jìn)展為失代償期的一個(gè)重要標(biāo)志。臨床上就診的慢性肝衰竭(肝硬化)患者中約10%伴有腹水，新診斷的肝硬化患者在10年內(nèi)發(fā)展為肝衰竭腹水者達(dá)50%～70%，其中5%～10%會(huì)發(fā)展為頑固性腹水，肝衰竭腹水患者發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎可高達(dá)67.7%，這無疑大大增加了肝衰竭患者的病死率。在我國，以病毒性肝炎所致的肝衰竭腹水多見，近年來，酒精性肝硬化的發(fā)生率也在顯著升高。因此，肝衰竭頑固性腹水早期診斷和治療是改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

　　頑固性腹水的定義、診斷及預(yù)后

　　國際腹水俱樂部對肝衰竭頑固性腹水的定義為經(jīng)藥物治療后腹水消退不滿意或經(jīng)排放腹水等治療后用藥物不能防止腹水的早期復(fù)發(fā)者，并分為利尿劑抵抗性腹水和利尿劑難治性腹水。利尿劑抵抗性腹水指由于對限鈉和利尿劑無效，腹水不能消除或者治療后早期復(fù)發(fā)而不能預(yù)防；利尿劑難治性腹水指由于發(fā)生利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥而妨礙利尿劑有效劑量的使用，腹水不能被動(dòng)員或者治療后早期復(fù)發(fā)而不能被預(yù)防。

　　腹水的初步評估應(yīng)包括詳細(xì)的病史、體格檢查、腹部超聲、診斷性腹水穿刺和腹水化驗(yàn)。診斷性腹水穿刺在明確病因上是必不可少的，而且有助于排除自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。腹水化驗(yàn)包括腹水常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、細(xì)菌培養(yǎng)、細(xì)胞學(xué)檢查等，其中血清-腹水白蛋白梯度(SAAG)有助于判斷門脈高壓的存在。SAAG與門靜脈壓力呈正相關(guān)，如果SAAG>1.1g/dL，則提示門靜脈高壓存在，若SAAG<1.1g/dL，則未出現(xiàn)門靜脈高壓。SAAG診斷門脈高壓性腹水的準(zhǔn)確率約為97%。在臨床上我們可以采用多個(gè)指標(biāo)來輔助診斷門脈高壓性腹水。

　　國際腹水俱樂部指南指出，診斷肝衰竭頑固性腹水必須具備以下4個(gè)條件：(1)在限制鈉鹽飲食(<90mmol/d)的基礎(chǔ)上，強(qiáng)化利尿劑治療(安體舒通400mg/d和速尿160mg/d)至少1周，腹水不消退；(2)無應(yīng)答：平均體重減少<0.8kg超過4d，并且24h入鈉量>尿鈉量；(3)早期復(fù)發(fā)：首次動(dòng)員4周內(nèi)再次發(fā)生中度或者大量腹水；(4)出現(xiàn)利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥，如肝性腦病、腎損害、低鈉血癥(血鈉<125mmol/L)、低鉀或高鉀血癥。一旦發(fā)展為藥物難治性腹水，患者的中位生存期約為6個(gè)月。終末期肝病模型(MELD)評分系統(tǒng)可以預(yù)測肝衰竭患者的生存率。然而，肝衰竭頑固性腹水患者的其他因素也與其不良預(yù)后密切相關(guān)，比如低血鈉、低尿鈉和高Child-Pugh評分，尤其是低鈉血癥、急性腎損傷，與頑固性腹水各自獨(dú)立存在，又相互關(guān)聯(lián)。低鈉血癥和水鈉潴留是頑固性腹水和急性腎損傷形成的重要原因，另一方面，頑固性腹水發(fā)展過程中會(huì)加重低鈉血癥的程度，急性腎損傷的發(fā)生反過來又加重低鈉血癥和頑固性腹水。所以治療低鈉血癥是預(yù)防頑固性腹水和急性腎損傷的重要措施。2012年Sersté等學(xué)者一項(xiàng)納入174例肝衰竭頑固性腹水患者的前瞻性研究表明，低鈉血癥和Child-Pugh評分比MELD評分能更好地預(yù)測肝衰竭頑固性腹水的病死率。

　　肝衰竭頑固性腹水的治療

　　病因治療

　　頑固性腹水是肝衰竭常見癥狀，護(hù)肝治療可減少頑固性腹水的發(fā)生率。我國肝衰竭的主要原因是病毒性肝炎(尤其是乙型病毒性肝炎)，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)損傷。Kim等的一項(xiàng)研究表明，乙型肝炎肝衰竭腹水患者接受抗病毒(拉米夫定)治療組的平均生存期為41.3個(gè)月，而無抗病毒治療組的平均生存期為18.7個(gè)月(P＝0.021)，可見抗病毒治療可提高腹水患者的生存率。核苷類藥物抗HBV治療可以有效降低HBVDNA載量，降低慢加急性肝衰竭的病死率，減少頑固性腹水的發(fā)生。在我國，拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋酯等可有效降低HBVDNA水平，降低肝衰竭的病死率。對于病毒載量高且耐核苷類藥物患者，阿德福韋酯必不可少，隨著替諾福韋的上市，臨床治療多了一種良好選擇。新近研究表明，對于未使用干擾素的丙型肝炎肝硬化患者，應(yīng)用小分子抗病毒藥物(索非布韋，西咪匹韋及達(dá)卡他韋)治療后能明顯改善肝功能，血清白蛋白升高(P<0.01)，凝血酶原時(shí)間明顯改善(P<0.05)，膽紅素下降(P<0.01)，膽堿酯酶降低(P<0.01)，在治療12周和24周后腹水量減少者達(dá)39%和22%。對于藥物及肝毒性物質(zhì)所致的肝衰竭患者，及早停用所有致肝損傷物質(zhì)并使用護(hù)肝藥物，對急性肝衰竭患者預(yù)后有較好幫助。促肝細(xì)胞生長素和前列腺素E1、甘草酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)等可以減少肝細(xì)胞死亡，促進(jìn)肝細(xì)胞生長，保護(hù)肝臟功能。

　　一般治療

　　2.2.1營養(yǎng)支持

　　營養(yǎng)干預(yù)或許對肝硬化或酒精性肝炎發(fā)展而來的肝衰竭癥狀有一定改善作用。有研究表明，膽固醇攝入過量會(huì)增加丙型肝炎肝硬化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。對于丙型肝炎患者，低脂低熱量飲食能改善患者胰島素抵抗，減輕脂肪及纖維變性。腹水患者要記錄24h液體出入量，以便適當(dāng)限制補(bǔ)液量。對于低蛋白血癥(負(fù)氮平衡)，要補(bǔ)充白蛋白及凝血因子。對于頑固性腹水患者，糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡、低糖血癥、低鎂、低氯及低鉀血癥等也是很有必要的。肝衰竭頑固性腹水常合并有原發(fā)性腹膜炎，故應(yīng)常規(guī)化驗(yàn)腹水，如一旦發(fā)現(xiàn)感染可能，及時(shí)應(yīng)用抗菌藥物。

　　2.2.2利尿劑的合理應(yīng)用

　　限鈉限水和利尿劑應(yīng)用是頑固性腹水的基礎(chǔ)治療。在臨床中，我們發(fā)現(xiàn)適度地限鈉可以使部分腹水患者達(dá)到負(fù)鈉平衡，但是嚴(yán)格的限鈉反而可能發(fā)生低滲性腦病等并發(fā)癥。維持血鈉、血氯在正常水平，并沒有加劇腹水和水腫，且可改善患者對利尿劑的敏感性，有利于腹水消退。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在使用利尿劑基礎(chǔ)上不限鈉，可以降低腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平，增加腎血流量，從而增加尿鈉排泄和改善對利尿劑的敏感性，有利于減少腹水量。這與我們在臨床上的應(yīng)用有一些出入，或許臨床可以放寬對于攝鈉的限制，但仍需進(jìn)一步研究。歐洲2010年版《肝硬化腹水、自發(fā)性腹膜炎和肝腎綜合征臨床實(shí)踐指南》建議：新發(fā)腹水患者應(yīng)先單獨(dú)使用安體舒通，起始量為100mg/d，如無應(yīng)答，每7天增加100mg，直至最大劑量400mg/d，若仍無效，則加用呋塞米40mg/d，逐漸加量至最高劑量160mg/d。安體舒通和呋塞米的劑量是同比例增加(即100mg/d和40mg/d增至400mg/d和160mg/d)。復(fù)發(fā)患者起始就建議聯(lián)合使用安體舒通和呋塞米。在利尿劑治療的第一周易發(fā)生利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥，故在此期間應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血肌酐、鈉、鉀濃度，但不需要常規(guī)監(jiān)測尿鈉。

　　2.2.3托伐普坦的應(yīng)用

　　托伐普坦(Tolvaptan)作為全新一代血管加壓素Ⅱ受體拮抗劑，與目前使用的利尿劑作用機(jī)制完全不同。一般利尿劑是依賴排鈉利尿，而托伐普坦只排自由水，不依賴電解質(zhì)的排出。托伐普坦的排鈉與基線鈉水平有關(guān)，當(dāng)血鈉低于132mmol/L時(shí)，排鈉不明顯；而當(dāng)基礎(chǔ)血鈉高于132mmol/L時(shí)，排鈉顯著。在使用托伐普坦(3.75～15mg/d)一周后，低鈉血癥敏感患者的血清鈉濃度顯著升高，而24h尿鈉卻無明顯改變；而血鈉濃度正常的患者，血鈉濃度無明顯改變，24h尿鈉明顯增高。對于伴有低蛋白血癥的患者，往往對髓袢利尿劑無應(yīng)答，Sakaida等的一項(xiàng)析因分析結(jié)果顯示，無論血白蛋白濃度是否正常，托伐普坦均能有效增加尿量。因此托伐普坦能有效改善低蛋白血癥、低鈉血癥患者的腹水癥狀，提高生活質(zhì)量。

　　托伐普坦肝硬化水腫Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，對于基礎(chǔ)利尿劑(安體舒通＋呋塞米)治療不佳的患者，加用托伐普坦7.5mg/d，連用7d，相比較安慰劑組，加用托伐普坦組體重明顯下降(P<0.01)，尿量增加(P<0.01)，腹水量減少(P<0.01)，水腫消退(P<0.05)。該研究中基礎(chǔ)血鈉水平為正常值，安慰劑組在治療過程中，血鈉顯著下降(P<0.01)，說明傳統(tǒng)治療會(huì)引發(fā)并加重低鈉血癥。托伐普坦組血鈉較基線顯著增高(P<0.01)，但并沒有高鈉血癥發(fā)生。對于已經(jīng)發(fā)生低鈉血癥的肝硬化腹水，托伐普坦的優(yōu)勢更明顯，不僅能有效糾正低鈉血癥，而且能減輕低鈉所致的腦水腫，提高認(rèn)知能力，改善生活質(zhì)量。

　　2.2.4特利加壓素的應(yīng)用

　　特利加壓素是人工合成的血管加壓素類似物，最新研究表明，特利加壓素是所有血管加壓素受體的激動(dòng)劑，這或許是特利加壓素治療水鈉潴留和低鈉血癥的重要原因。2011年一項(xiàng)多中心研究顯示：相較于常規(guī)治療組[安體舒通(400mg/d)和呋塞米(160mg/d)聯(lián)合血漿白蛋白治療(<2g/dL者給予12.5g，2次/d；>2g/dL者給予12.5g/d)]，實(shí)驗(yàn)組(在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用特利加壓素，由0.5mg/6h逐步增加到1mg/6h)腹水明顯減少，用藥2周后腹水減少者可達(dá)到61.5%，患者的尿鈉排泄也明顯增加。對利尿劑無效的肝衰竭頑固性腹水，常規(guī)治療加用特利加壓素可以有效減少大量放腹水的需求，增加尿量，減小腹圍。頑固性腹水患者常伴有低鈉血癥，低鈉血癥會(huì)增加肝衰竭的發(fā)病率和病死率，特利加壓素在改善低鈉血癥，提高血鈉濃度上具有顯著作用，有研究顯示，特利加壓素治療后血鈉濃度由平均基礎(chǔ)值120mmol/L升高至131mmol/L(P<0.01)，而且患者等待肝臟移植期間的生存率高于傳統(tǒng)治療組。

　　腹腔穿刺放腹水

　　大量放腹水是臨床上治療肝衰竭腹水的常用方法，也是藥物治療反應(yīng)差及頑固性腹水首選的治療方案。大量放腹水能迅速有效地緩解患者的癥狀，但同時(shí)需要補(bǔ)充白蛋白，不然易造成急性腎功能不全、電解質(zhì)紊亂等不良后果。歐洲指南推薦每放1L腹水輸注8g白蛋白，不推薦應(yīng)用其他血漿擴(kuò)容劑。最近有研究表明，大量放腹水后補(bǔ)充的白蛋白改為4g/L，也能有效防止循環(huán)功能障礙和急性腎損傷等不良后果，并不會(huì)增加并發(fā)癥的發(fā)生率，但該結(jié)果仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

　　人工肝支持系統(tǒng)

　　人工肝支持系統(tǒng)(ALSS)在臨床上的應(yīng)用給肝衰竭頑固性腹水的治療帶來新的方向。ALSS通過體外的機(jī)械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件，或作為肝移植前的橋接。在臨床應(yīng)用較多的血漿置換(PE)能有效改善乙型肝炎慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者的臨床癥狀。一項(xiàng)全國性前瞻性多中心研究顯示，250例HBV-ACLF患者經(jīng)歷多次PE治療后，1個(gè)月的生存率達(dá)61.6%，總體好轉(zhuǎn)率達(dá)56.4%，不管是早期、中期還是終末期HBV-ACLF患者，總膽紅素(TBil)、直接膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)均有明顯降低(P<0.05)，終末期患者凝血酶原時(shí)間減少(P<0.01)，MELD分值降低(P<0.01)。對于急性肝衰竭患者，一項(xiàng)臨床觀察研究顯示，ALSS治療后急性肝衰竭患者的心率、平均動(dòng)脈壓、氧合指數(shù)、TBil及ALT均有明顯改善(P<0.05)，生存率可達(dá)62.3%。ALSS可以減少肝衰竭患者體內(nèi)的毒素積聚，改善內(nèi)環(huán)境，降低肝腎綜合征的發(fā)生率，改善腎功能，增加尿量，減少腹水。對于藥物治療無效的患者，人工肝是延長生命，提高生活質(zhì)量的一個(gè)希望。

　　TIPS和干細(xì)胞肝臟移植

　　經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)主要是通過降低門靜脈高壓，改善腎臟功能以及提高對利尿劑的敏感性來控制頑固性腹水。近年有研究比較了腹腔穿刺放液治療與TIPS治療的療效，相比較腹腔穿刺放液組，TIPS組能更好地控制腹水，肝腎綜合征、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)生率和腹水再發(fā)率，生存時(shí)間比腹腔穿刺組平均延長7個(gè)月，但是治療費(fèi)用更昂貴，肝性腦病發(fā)生率更高。有研究報(bào)道，使用聚四氟乙烯覆膜支架可以提高支架開放率，對于頑固性腹水的完全應(yīng)答率達(dá)66%，部分應(yīng)答率達(dá)90%。雖然腹水的再發(fā)率仍然較高，但是等待移植期間的中位生存率可達(dá)84%。而多個(gè)薈萃分析顯示，TIPS能更好地控制腹水，但是容易誘發(fā)肝性腦病，所以TIPS在臨床的應(yīng)用受到一定限制。

　　肝臟移植被認(rèn)為是唯一能改善生存率，治療頑固性腹水的治療方法。頑固性腹水患者，一旦對常規(guī)藥物的治療無應(yīng)答，部分患者生存期僅為6個(gè)月，肝移植將作為這類患者最終治療方法。但由于肝源缺乏、免疫排斥反應(yīng)、價(jià)格高昂等因素，導(dǎo)致肝移植臨床開展仍處于瓶頸期，且肝移植后期并發(fā)癥多，有5.6%患者會(huì)復(fù)發(fā)頑固性腹水，預(yù)后更差。不同于活體肝臟移植，干細(xì)胞移植具有治療時(shí)間短、沒有免疫排斥反應(yīng)、風(fēng)險(xiǎn)小、價(jià)格相對低廉等特點(diǎn)。干細(xì)胞移植患者血清白蛋白升高，凝血酶原時(shí)間、INR降低，腹水的發(fā)生率、MELD評分及Child-Pugh分級明顯降低(P均<0.01)。但干細(xì)胞移植能否改善終末期肝病患者的長期生存率仍有待進(jìn)一步研究。

　　展望

　　頑固性腹水是肝衰竭常見的癥狀。治療肝衰竭可以有效地減少頑固性腹水的發(fā)生率。因此病因治療以及護(hù)肝治療對于肝衰竭的發(fā)生及預(yù)后有著顯著療效。近年對于托伐普坦和特利加壓素在頑固性腹水中的應(yīng)用是研究的熱點(diǎn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦或特利加壓素的療效、劑量及安全性尚需要進(jìn)一步研究。腹腔穿刺大量放腹水＋輸注白蛋白仍是我們臨床常用的改善腹水癥狀的手段之一，但減少大量放腹水的并發(fā)癥發(fā)生率及減少白蛋白的用量，降低費(fèi)用仍需要更多的研究支持。部分藥物無效性患者行TIPS和肝移植手術(shù)能降低患者的病死率，而干細(xì)胞移植因治療時(shí)間短、沒有免疫排斥反應(yīng)、風(fēng)險(xiǎn)小、價(jià)格相對低廉等特點(diǎn)，或許會(huì)成為未來肝衰竭治療的方向。對早期腹水患者采取治療能有效改善癥狀，提高長期生存率，但是出現(xiàn)并發(fā)癥，患者的預(yù)后會(huì)變得很差。因此早期診斷肝衰竭腹水并及時(shí)有效地預(yù)防，可改善預(yù)后，提高生存率和生活質(zhì)量。