三分之一的成年人存在睡眠問(wèn)題，這一比例隨著年齡的增加而升高，在超過(guò)65歲的個(gè)體中已接近50%。

　　一種常見(jiàn)的觀念是，睡眠問(wèn)題是老化的自然結(jié)果：「人上歲數(shù)了，睡眠自然就不如年輕時(shí)了。」然而，睡眠問(wèn)題可能對(duì)老年人造成嚴(yán)重的后果，包括跌倒及功能損害等，同時(shí)也是抑郁、自殺、高血壓、卒中等事件的危險(xiǎn)因素。

　　一、老年睡眠問(wèn)題的病因

　　失眠是任何年齡個(gè)體均較為常見(jiàn)的一類睡眠問(wèn)題。DSM-5中失眠的定義為：個(gè)體表現(xiàn)為入睡、睡眠維持和/或晨間早醒方面的問(wèn)題，進(jìn)而對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)及質(zhì)量不滿意；上述造成精神痛苦及功能損害的情況每周至少發(fā)生3個(gè)晚上，持續(xù)至少3個(gè)月，即便有足夠的睡眠機(jī)會(huì)仍是如此，且并非由另一種睡眠-覺(jué)醒障礙、酒藥濫用、精神障礙或軀體疾病所造成。

　　失眠的危險(xiǎn)因素包括：女性；年齡＞45歲；離異、分居或寡居；受教育程度低；使用煙草或酒精；身體鍛煉活動(dòng)少。較差的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣同樣與失眠有關(guān)，如晚間看電視或使用其他電子設(shè)備、打盹過(guò)多、睡眠時(shí)間不固定、睡眠時(shí)焦慮程度升高以及使用刺激性物質(zhì)（如咖啡因）。新近的研究顯示，對(duì)于老年人而言，遺傳因素與神經(jīng)改變同樣與失眠的發(fā)病相關(guān)。例如，「生物鐘」基因的變異與老年人的多個(gè)睡眠參數(shù)有關(guān)，丘腦中間核甘丙肽免疫反應(yīng)細(xì)胞數(shù)量較少與老年人睡眠的片段化存在相關(guān)性。

　　多導(dǎo)睡眠圖顯示，個(gè)體睡眠的改變主要發(fā)生于成年期，包括入睡后覺(jué)醒時(shí)間的增加及睡眠效能的降低；夜間總睡眠時(shí)長(zhǎng)從兒童的10-14小時(shí)，到年輕成人的6.5-8.5小時(shí)，再到老年人的5-7小時(shí)，且在60歲之后進(jìn)入平臺(tái)期。另外，老年人的日間睡眠較年輕時(shí)有所增加，慢波睡眠和快動(dòng)眼（REM）睡眠減少，1期和2期非動(dòng)眼睡眠增加。

　　二、老年失眠患者的藥物治療

　　首先應(yīng)針對(duì)老年個(gè)體的軀體、精神及原發(fā)睡眠問(wèn)題進(jìn)行適宜的篩查、診斷及治療；應(yīng)回顧患者所使用的藥物，盡可能減少可擾亂睡眠及可能發(fā)生相互作用的藥物的使用。藥物治療在老年睡眠問(wèn)題中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，遺憾的是，老年人使用鎮(zhèn)靜助眠藥存在風(fēng)險(xiǎn)，包括藥物相互作用，年齡相關(guān)的藥物代謝及清除變化、認(rèn)知損害，藥物副作用，跌倒及藥物療效耐受。年齡較大的患者因使用鎮(zhèn)靜助眠藥發(fā)生認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)是年輕患者的近5倍。因此如有可能，盡量使用非藥物手段治療老年人的睡眠問(wèn)題。

　　針對(duì)老年人使用鎮(zhèn)靜助眠藥時(shí)，藥物動(dòng)力及藥代動(dòng)力學(xué)因素均因納入考慮。例如，對(duì)于入睡困難的失眠患者，宜使用快速起效的鎮(zhèn)靜助眠藥；對(duì)于睡眠維持困難的患者，應(yīng)考慮作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的藥物，但為了避免于日間殘留鎮(zhèn)靜癥狀，藥物作用時(shí)間也不宜過(guò)長(zhǎng)。其他考慮因素包括年齡相關(guān)的P450同工酶代謝能力的下降，這一變化可延長(zhǎng)藥物的半衰期及作用時(shí)間。與之類似，與其他藥物聯(lián)用時(shí)所產(chǎn)生的疊加效應(yīng)也應(yīng)納入考慮。

　　苯二氮？受體激動(dòng)劑（BzRAs）

　　包括苯二氮？類藥物和非苯二氮？受體激動(dòng)劑（NBRAs），后者又稱「Z藥」。苯二氮？類藥物是較早用于治療睡眠問(wèn)題的藥物之一，可與GABAA受體的α1、α2、α3、α5亞單位結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)靜及抗焦慮作用。非苯二氮？類藥物包括唑吡坦及扎來(lái)普隆等，總體而言，受體選擇性更高，主要與α1亞單位相結(jié)合，主要在鎮(zhèn)靜/助眠維度發(fā)揮效應(yīng)，也具有一定的致遺忘效應(yīng)。某些NBRAs，如艾司佐匹克隆，對(duì)GABAA受體亞型的選擇性相對(duì)較低，進(jìn)而可能同時(shí)改善失眠及焦慮。

　　半衰期是BzRAs的一個(gè)主要的鑒別點(diǎn)。其中地西泮、氯硝西泮、氟西泮等半衰期較長(zhǎng)，勞拉西泮、羥基安定及艾司佐匹克隆半衰期居中，唑吡坦半衰期則相對(duì)較短，扎來(lái)普隆更短。對(duì)于老年人而言，除劑量之外，半衰期是鎮(zhèn)靜助眠藥物副作用的主要預(yù)測(cè)因素。

　　BzRAs可在短期內(nèi)有效治療老年患者的失眠，尤其是可顯著改善睡眠潛伏期及睡眠質(zhì)量，但在增加總睡眠時(shí)長(zhǎng)方面效果相對(duì)較弱。副作用包括次日鎮(zhèn)靜、意識(shí)混亂、低血壓、頭暈、跌倒、抑郁、自殺、治療耐受及反跳。老年患者對(duì)于苯二氮？類藥物及NBRAs（除艾司佐匹克?。┑寞熜Э僧a(chǎn)生耐受，這一點(diǎn)已得到研究證實(shí)，但艾司佐匹克隆的長(zhǎng)期療效并未在老年患者中得到評(píng)估。

　　NBRAs同時(shí)對(duì)老年人的平衡及步態(tài)具有消極影響，這些因素可能升高骨折的風(fēng)險(xiǎn)。此外，耐受、精神病、譫妄、遺忘及睡眠相關(guān)復(fù)雜行為的風(fēng)險(xiǎn)同樣有所升高。近期發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)英國(guó)初級(jí)保健門(mén)診患者的大型隊(duì)列研究顯示，在為期7年的隨訪過(guò)程中，抗焦慮及鎮(zhèn)靜助眠藥與顯著更高的死亡率相關(guān)，且這一相關(guān)性存在劑量依賴性。

　　褪黑素受體激動(dòng)劑

　　褪黑素可影響晝夜節(jié)律，但其水平是否隨年齡增加而下降，目前尚不清楚。雷美替胺（Ramelteon）是目前被FDA批準(zhǔn)上市的唯一一種褪黑素受體激動(dòng)劑，對(duì)MT1和MT2受體均具有活性。

　　雷美替胺被FDA批準(zhǔn)治療入睡障礙性失眠，而改善總睡眠時(shí)長(zhǎng)及睡眠維持性失眠方面的研究結(jié)果并不一致。雷美替胺夜間給藥還可以預(yù)防老年人譫妄。該藥的副作用包括激素改變（如催乳素升高及血皮質(zhì)酮水平下降），也可能導(dǎo)致次日鎮(zhèn)靜。然而，并無(wú)研究證明使用該藥與認(rèn)知損害及步態(tài)不穩(wěn)相關(guān)。

　　三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）

　　數(shù)項(xiàng)大規(guī)模研究顯示，低劑量多塞平可改善睡眠維持性失眠，該藥進(jìn)而于2010年被FDA批準(zhǔn)治療該臨床狀況。該藥可抑制5-HT及NE的再攝取，同時(shí)對(duì)膽堿能、組胺及α1受體具有阻斷效應(yīng)。劑量低于10mg時(shí)，該藥主要發(fā)揮抗組胺效應(yīng)。

　　盡管使用高劑量的TCAs對(duì)老年人而言可能造成問(wèn)題，但3-6mg的用量并不導(dǎo)致次日鎮(zhèn)靜及其他顯著的不良反應(yīng)。

　　苯基哌嗪類抗抑郁藥

　　曲唑酮是使用最為廣泛的治療老年人失眠的藥物之一；然而，這一使用實(shí)際上是超適應(yīng)征的。低劑量下，該藥的鎮(zhèn)靜作用主要?dú)w功于5-HT2A受體、H1受體及α1受體的拮抗作用。

　　盡管使用廣泛，但針對(duì)該藥治療老年患者的研究為數(shù)不多。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究顯示，使用曲唑酮治療后，由受試者自我報(bào)告的睡眠情況得到了改善，但不同劑量之間并無(wú)顯著差異。該藥的副作用包括日間鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、心律不齊以及認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能損害。此外，陰莖異常勃起是一種少見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

　　NE及特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSA）

　　米氮平是另一種常用于治療失眠的藥物，治療對(duì)象常為抑郁患者，同樣為超適應(yīng)征應(yīng)用。在5-HT2、5-HT3及α2受體等作用機(jī)制中，該藥對(duì)5-HT2受體的拮抗作用或可改善失眠癥狀。米氮平經(jīng)由CYP2D6及CYP3A4，經(jīng)腎排泄，故腎損害患者應(yīng)用米氮平時(shí)可能需要調(diào)整劑量。

　　研究顯示，該藥可改善老年抑郁患者的主觀睡眠質(zhì)量，以及客觀記錄的片段化睡眠，但未顯示出針對(duì)入睡后覺(jué)醒時(shí)間、總睡眠時(shí)長(zhǎng)及睡眠效能的改善效應(yīng)。該藥的副作用包括次日運(yùn)動(dòng)反應(yīng)及駕駛能力的損害、直立性低血壓及體重增加，而這些不良反應(yīng)對(duì)于老年人而言均存在重要意義。

　　具有鎮(zhèn)靜效應(yīng)的抗精神病藥

　　作為非典型抗精神病藥，喹硫平可拮抗5-HT1A、5-HT2、D1、D2、H1、α1及α2受體，其鎮(zhèn)靜效應(yīng)主要來(lái)自于抗組胺效應(yīng)。

　　研究顯示，起始劑量為25mg時(shí)，喹硫平可改善原發(fā)性失眠及癡呆老年患者的總睡眠時(shí)間。副作用包括體重增加及糖耐量損害。非典型抗精神病藥均存在黑框警告，提示老年患者使用該藥時(shí)心源性猝死及死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。

　　食欲素（Orexin）拮抗劑

　　食欲素（下丘腦泌素）由下丘腦后部分泌，可通過(guò)與腦干核團(tuán)的相互作用調(diào)節(jié)機(jī)體的警覺(jué)性。覺(jué)醒時(shí)，該物質(zhì)水平較高，夜間降低。對(duì)于發(fā)作性睡病患者，其生成食欲素的神經(jīng)元的功能較為低下。Suvorexant是首個(gè)被FDA批準(zhǔn)（2014年8月）用于治療失眠的食欲素受體拮抗劑。該藥可與OX1R及OX2R受體結(jié)合，故被稱為雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）。

　　研究已證實(shí)Suvorexant在改善入睡及睡眠維持的療效。研究中，15mg及30mg的用量可為受試者帶來(lái)獲益，但出于對(duì)次日鎮(zhèn)靜這一副作用的考慮，F(xiàn)DA所批準(zhǔn)的治療劑量為10-20mg。

　　該藥的副作用包括次日嗜睡以及安全性的顧慮，這一點(diǎn)在駕駛測(cè)試中得到了體現(xiàn)。此外，副作用還包括肌肉無(wú)力、生動(dòng)夢(mèng)境、睡眠異常行為及自殺觀念。使用3-12個(gè)月，Suvorexant并不升高濫用、依賴或反跳/撤藥效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　三、非藥物治療

　　非藥物治療可與藥物治療聯(lián)用。單模塊手段最為簡(jiǎn)便及常用，包括放松療法、亮光療法、鍛煉、按摩療法及改善睡眠衛(wèi)生習(xí)慣。對(duì)于罹患慢性失眠的老年患者而言，睡眠限制及睡眠壓縮療法（sleepcompressionstrategies）可能同樣有效。

　　針對(duì)失眠的認(rèn)知行為療法（CBT-I）是一種綜合治療手段，該療法聚焦于那些可能加重失眠的適應(yīng)不良性信念及行為。該療法包括認(rèn)知重構(gòu)及多種多樣的行為療法，如改善睡眠衛(wèi)生習(xí)慣、睡眠限制、刺激控制等?；陔娔X的CBT-I可能同樣有效。

　　四、結(jié)語(yǔ)

　　睡眠問(wèn)題在老年人中較為常見(jiàn)，可能導(dǎo)致一系列不良后果。老年人用藥的風(fēng)險(xiǎn)尤高，在使用藥物治療失眠之前，須考慮包括藥物相互作用等在內(nèi)的多種因素。FDA已批準(zhǔn)多種藥物用于治療失眠，其中超適應(yīng)征的藥物療效可與適應(yīng)癥內(nèi)應(yīng)用的藥物相匹敵。研究者尚需針對(duì)老年失眠群體的特定亞型開(kāi)展研究。