制劑生物等效的基本原則是20世紀(jì)90年代初確定的，即受試制劑和參比制劑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(AUC和Cmax)幾何均值比的90%置信區(qū)間應(yīng)落在80%～125%之間。

　　美國、日本、歐盟、加拿大和南非等國相繼制定了各自的指導(dǎo)原則?！吨腥A人民共和國藥典》2000年版首次制訂了《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心也在2005年3月推出了《化學(xué)制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

　　歐盟于1992年6月頒布了首個(gè)生物利用度(BA)和生物等效性(BE)研究指導(dǎo)原則，2001年7月頒布了《對(duì)生物利用度和生物等效性研究的說明》。

　　2010年1月歐洲藥品管理局(EMA)頒布了《生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則》，對(duì)既往指導(dǎo)原則做了修訂。

　　該指導(dǎo)原則僅適用于仿制化學(xué)藥品的普通制劑，不包括調(diào)釋制劑、透皮制劑、經(jīng)口吸入制劑以及無法用藥物濃度證明生物等效性，需要藥效動(dòng)力學(xué)或臨床終點(diǎn)試驗(yàn)證明等效的藥物制劑。

　　美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2003年頒布了《口服制劑生物利用度/生物等效性BA/BE)研究的總體考慮》，并且針對(duì)具體藥物，F(xiàn)DA均給出了具體的指導(dǎo)意見。

　　2007年FDA又頒布了《食物對(duì)生物利用度的影響以及餐后生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，作為對(duì)上一個(gè)指導(dǎo)原則的補(bǔ)充。

　　2013年12月FDA頒布了《以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則(草案)》，該指導(dǎo)原則修訂并擬替代前兩個(gè)指導(dǎo)原則中有關(guān)仿制藥BE研究的內(nèi)容。該指導(dǎo)原則也適用于緩控釋制劑的BE試驗(yàn)。

　　相對(duì)于EMA的指導(dǎo)原則，F(xiàn)DA的指導(dǎo)原則更加細(xì)致、具體和嚴(yán)格。

　　本文通過對(duì)EMA和FDA指導(dǎo)原則的要點(diǎn)進(jìn)行比較，介紹國外對(duì)口服制劑生物等效性研究的新規(guī)定和觀點(diǎn)，以及對(duì)我國相應(yīng)領(lǐng)域的啟示。

　　EMA和FDA生物等效性試驗(yàn)

　　指導(dǎo)原則要點(diǎn)

　　1.生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　EMA和FDA指導(dǎo)原則中，標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)都是2×2的雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于長半衰期藥物，也可以接受平行設(shè)計(jì)，但不同治療組別的人口學(xué)基線值應(yīng)該相當(dāng)，如年齡、體重、性別、種族、吸煙情況和代謝能力等。

　　因此在平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，有必要篩查受試者特定藥物代謝酶的基因型或表型，對(duì)受試者合理分組。對(duì)于高變異藥物，推薦使用重復(fù)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)制劑的個(gè)體內(nèi)變異情況。

　　一般認(rèn)為單次給藥能更敏感地比較藥物釋放進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的制劑間差異，所以指導(dǎo)原則建議采用單次給藥試驗(yàn)。

　　在EMA指導(dǎo)原則中，有2種情況可接受多次給藥的BE試驗(yàn)，

　　一是由于安全性/耐受性原因，只能對(duì)患者進(jìn)行研究，而患者無法停止用藥；

　　二是由于分析方法檢測靈敏度不夠，需要多次給藥達(dá)到較高的濃度。

　　在后一種情況下，如果沒有溶解度和安全性的限制，也可單次給予高于臨床的劑量進(jìn)行BE試驗(yàn)。

　　而FDA指導(dǎo)原則規(guī)定，只有在第1種情況時(shí)可接受多次給藥的BE試驗(yàn)。

　　2.選擇受試者

　　EMA和FDA均建議優(yōu)先選擇健康志愿者為受試者，但由于安全性原因，也可選擇患者進(jìn)行生物等效性研究。EMA和FDA均要求有足夠的受試者例數(shù)，以保證試驗(yàn)的把握度。

　　EMA對(duì)受試者例數(shù)的要求是不少于12例，并認(rèn)為在大多數(shù)情況下，健康志愿者體內(nèi)模型足以檢測制劑的差別，并允許將結(jié)果外推到參比藥品被批準(zhǔn)治療的群體(如老年、兒童、腎或肝功能受損患者等)。

　　FDA新的指導(dǎo)原則要求生物等效性試驗(yàn)的受試人群具有代表性，要考慮年齡、性別和種族等因素，如果試驗(yàn)藥物的適用人群包括不同性別，則受試人群應(yīng)有相似的男女比例;如果試驗(yàn)藥物主要用于老年患者，則建議盡可能多的入選60歲以上的老年志愿者。

　　對(duì)于高變異藥物采用比例標(biāo)化的平均生物等效性試驗(yàn)時(shí)，F(xiàn)DA要求例數(shù)不少于24例。

　　3.選擇參比藥品

　　按照EMA要求，參比制劑應(yīng)該是在歐盟已經(jīng)獲得上市授權(quán)的藥品，并具有全面的藥效和安全性資料。因此原研產(chǎn)品的最初批準(zhǔn)劑型應(yīng)該是首選。

　　FDA對(duì)于參比制劑的選擇很明確，在處方藥及非處方藥的目錄中，F(xiàn)DA規(guī)定了參比藥品目錄，以此來避免由于參比制劑使用的不同而可能導(dǎo)致的各仿制品之間發(fā)生顯著的差異。每個(gè)品種的參比藥品都非常明確，并給出了特定藥廠和特定規(guī)格。

　　EMA和FDA都要求受試制劑藥物含量與參比制劑藥物含量差值小于5%，對(duì)于BE試驗(yàn)中的藥品，F(xiàn)DA要求要保存足量的留存樣品。

　　4.選擇空腹或餐后服藥

　　EMA認(rèn)為空腹條件在評(píng)價(jià)制劑差別時(shí)最敏感，一般只要求空腹給藥下的試驗(yàn)。但如果參比制劑注明餐后給藥，則一般在餐后條件下進(jìn)行BE試驗(yàn)。

　　如果餐后給藥僅僅是為了避免患者長期用藥出現(xiàn)耐受性問題，則也可以接受空腹條件的BE試驗(yàn);如果是基于藥動(dòng)學(xué)原因?qū)е滤幬锉┞读匡@著不同而采用餐后給藥方式時(shí)，則只能進(jìn)行餐后給藥的BE試驗(yàn)。

　　對(duì)于特殊劑型特征的藥品(如微乳和固體分散體)，生物等效性試驗(yàn)需要既在空腹也在餐后條件進(jìn)行，除非藥品必須僅在空腹或僅在餐后服用。

　　FDA新的指導(dǎo)原則整合了餐后BE研究的相關(guān)內(nèi)容。要求除空腹給藥外，還要進(jìn)行餐后給藥的BE試驗(yàn)，除非參比藥品說明書明確規(guī)定空腹給藥。

　　對(duì)于只能餐后給藥的立即釋放制劑，除餐后給藥外，只要沒有嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，也要做空腹給藥BE試驗(yàn)。

　　因此，按照FDA的要求，大部分藥物均需要進(jìn)行空腹和餐后2種條件下的BE試驗(yàn)。而對(duì)于緩釋制劑，均要求在空腹和餐后2種條件下進(jìn)行單次給藥的BE試驗(yàn)。

　　在FDA新的指導(dǎo)原則中，對(duì)于食物組成與EMA要求相似，只規(guī)定食物的熱量和脂肪含量，以及試驗(yàn)用餐中，蛋白、糖類和脂肪的熱量比例。

　　不再推薦相應(yīng)的食譜，因此可以根據(jù)試驗(yàn)地點(diǎn)的飲食習(xí)慣選擇食物組成。

　　5.選擇檢測物質(zhì)

　　5.1原形或代謝物

　　原則上，評(píng)價(jià)生物等效性應(yīng)該基于母體化合物的測得濃度，即便是非活性前藥，這已得到共識(shí)。

　　按照EMA的要求，如果已經(jīng)測了母體藥物，則不需要檢測活性代謝物。但FDA要求，當(dāng)主要代謝物由系統(tǒng)前代謝形成(如首過效應(yīng)、腸壁或腸腔代謝)且對(duì)藥物安全性或療效有顯著影響時(shí)，需要檢測該代謝物，但僅對(duì)原形藥物進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)，代謝物只作為支持?jǐn)?shù)據(jù)。

　　特殊情況下，如非活性前藥血漿濃度很低，并且快速清除，導(dǎo)致難于證明母體化合物的生物等效性時(shí)，或者試驗(yàn)研究藥物母體化合物的分析方法不能改進(jìn)時(shí)(即使在高劑量下)，可考慮用活性代謝物或主要代謝物進(jìn)行BE評(píng)價(jià)。

　　5.2對(duì)映體或外消旋體

　　通常推薦用非手性的方法進(jìn)行生物等效性研究。按照FDA的要求，同時(shí)滿足以下4種情況時(shí)才需要對(duì)映體選擇性分析：

　　①兩對(duì)映異構(gòu)體藥效不同。

　?、趦蓪?duì)映異構(gòu)體藥動(dòng)學(xué)不同。

　?、蹆蓪?duì)映異構(gòu)體中占少數(shù)的異構(gòu)體發(fā)揮主要療效。

　　④至少有一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體吸收過程呈現(xiàn)非線性(隨著藥物吸收速率的變化，兩對(duì)映異構(gòu)體濃度比例發(fā)生改變)。

　　6.內(nèi)源性物質(zhì)的生物等效性試驗(yàn)

　　如果試驗(yàn)藥物和內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)構(gòu)相同，則應(yīng)該用基線校正來計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以使藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算反映給藥后增加的濃度。

　　而對(duì)于基線校正的方法，用的最多的校正方法是給藥后測得濃度減去基線濃度，而基線濃度一般為給藥前3個(gè)以上濃度的均值。

　　EMA推薦標(biāo)準(zhǔn)縮減基線校正法，即減去個(gè)體的內(nèi)源性物質(zhì)給藥前濃度的均值，或者減去個(gè)體給藥前內(nèi)源性AUC。

　　也有人用內(nèi)源性物質(zhì)基線水平的對(duì)數(shù)值進(jìn)行校正。

　　比較成熟的方法是在給藥前檢測不同時(shí)間點(diǎn)內(nèi)源性物質(zhì)水平，以獲得有晝夜節(jié)律的基線值，給藥后濃度用相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的校正值。

　　這個(gè)方法與FDA推薦的方法相似，即對(duì)于由機(jī)體產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)，建議給藥前根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特征多點(diǎn)測定基線值，從給藥后的血藥濃度中減去相應(yīng)的基_線值。

　　若經(jīng)過基線校正后血藥濃度出現(xiàn)負(fù)值，則以零計(jì)。

　　校正前和校正后的數(shù)據(jù)應(yīng)分別進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析。

　　采用校正后的數(shù)據(jù)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。

　　FDA強(qiáng)調(diào)對(duì)來源于食物的內(nèi)源性物質(zhì)，試驗(yàn)中控制飲食的必要性。EMA建議考慮超治療劑量給藥，只要該劑量能被很好耐受，使給藥后增加的超過基線的濃度能被可靠測定。不管何種校正方法，都應(yīng)該在試驗(yàn)前規(guī)定。

　　7.關(guān)于高變異藥物

　　高變異藥物和高變異藥物制劑分別指生物等效性試驗(yàn)中AUC和Cmax的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)≥30%的藥物和藥物制劑。

　　個(gè)體內(nèi)變異的來源包括影響生物利用度的生理學(xué)因素、藥物的內(nèi)在性質(zhì)、物理化學(xué)性質(zhì)、制劑因素及其他。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，2003－2005年在FDA做上市評(píng)價(jià)的仿制藥制劑中，有約20%為高變異藥物制劑。進(jìn)行高變異藥物BE試驗(yàn)時(shí)，需要更多的受試者才能達(dá)到足夠的把握度。

　　但是，擴(kuò)大受試者例數(shù)既會(huì)帶來倫理學(xué)問題，也會(huì)增加申辦者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

　　因此，對(duì)于高變異藥物的生物等效性評(píng)價(jià)問題，一直以來是各國研究人員和藥政管理部門所關(guān)心的問題。

　　關(guān)于高變異藥物的BE研究，一些專家和機(jī)構(gòu)提出的解決辦法有:

　?、僭黾訕颖玖俊?/p>

　?、谥貜?fù)交叉設(shè)計(jì)或多劑量試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

　?、鄯艑挼刃耘袛嗟南拗担@種方式又包括靜態(tài)放寬、固定樣本量放寬和比例標(biāo)化的平均生物等效性。

　　比例標(biāo)化的平均生物等效性方法是目前FDA推薦的方法，即根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異程度放寬生物等效性判斷的標(biāo)準(zhǔn)。

　　為了判斷是否為高變異藥物，需要采用重復(fù)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)以評(píng)估藥物的個(gè)體內(nèi)變異程度。

　　可采用部分重復(fù)的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)(3周期)或完全重復(fù)的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)(4周期)，其核心均強(qiáng)調(diào)參比制劑要重復(fù)給藥1次。

　　目前FDA推薦比例標(biāo)化的平均生物等效性方法，對(duì)于高變異藥物，AUC和Cmax的等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)為:上限/下限=exp［±ln(1.25)·(SWR/SWO)］。

　　SWR表示參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，SWO是預(yù)先設(shè)定好的常數(shù)0．25(對(duì)應(yīng)的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)CV=25.4%)。

　　參比制劑個(gè)體內(nèi)變異SWR的界值定為0.294(對(duì)應(yīng)的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)CV=30%)，當(dāng)SWR≥0.294時(shí)，F(xiàn)DA允許根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異程度放寬等效性判斷接受的標(biāo)準(zhǔn)。

　　但是這種方法對(duì)受試制劑和參比制劑幾何均值比(GMＲ)的差別缺乏敏感性，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)結(jié)果顯示兩個(gè)制劑是等效的，但兩制劑GMＲ的點(diǎn)估計(jì)值卻落在80%～125%之外的情況。

　　而BE試驗(yàn)?zāi)M結(jié)果也表明，當(dāng)個(gè)體內(nèi)變異超過50%～60%時(shí)，對(duì)GMＲ的點(diǎn)估計(jì)值的限制則成為主導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。

　　因此，F(xiàn)DA還要求兩制劑GMＲ的點(diǎn)估計(jì)值應(yīng)在80%～125%范圍內(nèi)。FDA推薦的高變異藥物的生物等效性評(píng)價(jià)具體算法見孕酮膠囊生物等效性的指導(dǎo)意見。

　　2010年版EMA指導(dǎo)原則采用的方法與FDA相似，但也有一些不同。

　　EMA只接受對(duì)Cmax放寬接受標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)設(shè)定了最大的限度至69.84%～143．19%(CV=50%)，對(duì)AUC仍然采用80%～125%的標(biāo)準(zhǔn)。

　　對(duì)于高變異藥物，EMA的接受范圍按下式計(jì)算:上限/下限=exp(±k·SWR)。k是一個(gè)為0.760的常數(shù)，與比例標(biāo)化的起點(diǎn)變異度(CV=30%)相對(duì)應(yīng)，這樣比例標(biāo)化和非比例標(biāo)化之間可平滑過度，以避免在個(gè)體變異略高于30%時(shí)，過度放寬標(biāo)準(zhǔn)。

　　而FDA采用的比例標(biāo)化常數(shù)有更大的自由度(更寬的標(biāo)準(zhǔn))。FDA和EMA對(duì)置信區(qū)間的放寬標(biāo)準(zhǔn)如圖1所示。

　　圖1FDA(a)和EMA(b)生物等效性標(biāo)準(zhǔn)比較。

　　無論何種算法，采用比例標(biāo)化的平均生物等效性方法，均可大大減少試驗(yàn)受試者的例數(shù)，并增加試驗(yàn)的把握度。

　　以阿侖膦酸鈉為例，它屬于高變異藥物，AUC和Cmax的個(gè)體內(nèi)變異約50%，1項(xiàng)24例受試者的雙周期交叉試驗(yàn)把握度只有50%，盡管受試制劑和參比制劑參數(shù)的幾何均值比為95%，其90%置信區(qū)間仍未落在80%～125%之間，要獲得80%的把握度，至少需要106例受試者。

　　如果采用3周期重復(fù)交叉設(shè)計(jì)、比例標(biāo)化的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，31例受試者可得到90%的把握度。該方法已成功用于一項(xiàng)阿侖膦酸鈉制劑的生物等效性研究。

　　8.關(guān)于窄治療指數(shù)藥物

　　EMA對(duì)治療指數(shù)窄的藥物比較嚴(yán)格，AUC的等效性標(biāo)準(zhǔn)縮窄至90%～111．11%，在Cmax對(duì)安全性、藥效或藥物濃度監(jiān)測特別重要的情況下，同樣適用于上述范圍。

　　FDA在2012年前對(duì)窄治療指數(shù)藥物的接受標(biāo)準(zhǔn)仍然是80%～125%。而目前FDA推薦的是比例標(biāo)化的方法，在等效性限值90%～111%基礎(chǔ)上根據(jù)參比制劑的變異度放寬標(biāo)準(zhǔn)。

　　當(dāng)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異CV≤10%時(shí)，等效性限值為90%～111%;CV在10%～21%之間時(shí)，等效性限值比80%～125%窄;CV＞21%時(shí)，等效性限值為80%～125%。

　　另外要求受試制劑和參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異比值SWT/SWR≤2．5。基于這一要求，只能采用完全重復(fù)的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)(4周期)。

　　FDA推薦的窄治療指數(shù)藥物的生物等效性評(píng)價(jià)具體算法見華法林片生物等效性的指導(dǎo)意見。

　　9.其他

　　EMA的指導(dǎo)原則可以接受2階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)，但要求必須在試驗(yàn)方案中預(yù)先規(guī)定，為減少I類錯(cuò)誤的發(fā)生，要規(guī)定調(diào)整后顯著性水平。

　　在分析第1階段以及第1和第2階段合并的數(shù)據(jù)時(shí)，使用94.12%置信區(qū)間是可以接受的。EMA和FDA都對(duì)數(shù)據(jù)的剔除做了說明，如嘔吐和腹瀉、非零基線濃度大于Cmax的5%以及AUC0～t覆蓋AUC0～∞少于80%的數(shù)據(jù)處理。

　　新版的FDA指導(dǎo)原則指出:對(duì)于半衰期較長的(24h以上)藥物，如果藥物分布和清除個(gè)體內(nèi)變異較大，則不能截取部分AUC來評(píng)價(jià)藥物暴露量。

　　因?yàn)樵诮o藥后短時(shí)間內(nèi)(5～15min)未采集早期的樣本，導(dǎo)致首個(gè)樣本即為Cmax，則一般不應(yīng)將該受試者的數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)分析。

　　另外，特殊問題點(diǎn)則考慮到了酒精對(duì)非常釋制劑可能的影響。

　　對(duì)我國生物等效性試驗(yàn)的啟示

　　經(jīng)過近20年的發(fā)展，我國的生物等效性試驗(yàn)水平有了較大的提高，并且日趨與國際接軌。

　　1.指導(dǎo)原則的修訂

　　在2000年版《中華人民共和國藥典》中，對(duì)制劑生物等效性的接受限度規(guī)定為AUC幾何均值比在80%～125%，Cmax幾何均值比在70%～143%。

　　顯然，此處明顯放寬了Cmax的接受范圍。

　　在2010年版《中華人民共和國藥典》中，Cmax幾何均值比的接受范圍縮窄為75%～135%。在即將發(fā)布的2015年版《中華人民共和國藥典》中，該范圍進(jìn)一步縮窄為80%～125%。

　　上述變化反映了我國制劑工業(yè)的技術(shù)進(jìn)步，以及與國際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)逐步接軌的過程。

　　在《中華人民共和國藥典》2015年版修訂的指導(dǎo)原則中，還明確了對(duì)參比藥品、受試藥品以及試驗(yàn)藥品包裝的規(guī)定;對(duì)受試者和試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化也有新的規(guī)定;對(duì)代謝物、對(duì)映異構(gòu)體、內(nèi)源性物質(zhì)BE試驗(yàn)也有具體規(guī)定。

　　此外，規(guī)定生物等效性試驗(yàn)每周期采樣一般不超過72h。此次修訂還引入了對(duì)窄治療指數(shù)藥物生物等效性試驗(yàn)的規(guī)定、對(duì)高變異藥物生物等效性試驗(yàn)的規(guī)定、生物等效性試驗(yàn)相關(guān)的體外溶出度檢查以及基于藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物豁免概念。

　　2.固體制劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)與生物等效性評(píng)價(jià)

　　在制劑生物等效性評(píng)價(jià)中，發(fā)現(xiàn)的問題有：

　　①藥物制劑體外一致性評(píng)價(jià)不充分，很多藥廠在開展體內(nèi)BE試驗(yàn)前未進(jìn)行系統(tǒng)的溶出度試驗(yàn)考察，BE試驗(yàn)失敗后，再進(jìn)行體外溶出度的比較試驗(yàn)尋找原因。

　　②由于受試者例數(shù)不夠?qū)е聼o法判斷制劑是否等效，有些藥廠無法接受由于受試者例數(shù)增加所帶來的支出。

　?、蹍⒈戎苿┻x擇的困難，有些原研藥品雖然獲得了進(jìn)口許可，但無法在市場買到。

　　對(duì)于問題①，建議采用多條溶出曲線進(jìn)行受試制劑和參比制劑一致性評(píng)價(jià)，體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分，就越能發(fā)現(xiàn)問題，及早改進(jìn)。

　　對(duì)于問題②，可以參考本文前面敘述的比例標(biāo)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)，降低受試者例數(shù)。

　　對(duì)于問題③，建議研發(fā)人員和申辦方應(yīng)及時(shí)了解國內(nèi)外研究動(dòng)態(tài)，盡可能多與相關(guān)管理部門和藥物審評(píng)部門的專家溝通，改進(jìn)國內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的質(zhì)量，進(jìn)而提高國內(nèi)仿制藥的研發(fā)水平。

　　展望

　　隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和制藥工業(yè)的技術(shù)進(jìn)步，人們期待著更高質(zhì)量的藥品。目前，我國生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則正在全面接軌國際先進(jìn)水平。

　　隨著固體制劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)等項(xiàng)目的廣泛開展，實(shí)現(xiàn)上市藥品生物等效的技術(shù)保障將日趨完備。

　　我們要繼續(xù)關(guān)注國際上制劑生物等效性研究和法規(guī)的新進(jìn)展，借鑒發(fā)達(dá)國家的經(jīng)驗(yàn)，為確保仿制藥品的安全、有效和質(zhì)量可控而不斷努力。