與2007年版法規(guī)相比，新法規(guī)對仿制藥的定義、申請程序等均發(fā)生了明顯變化，對仿制藥的限定條件更為嚴(yán)格和準(zhǔn)確，仿制藥概念的適用范圍有所擴大。

　　新法規(guī)結(jié)合當(dāng)前我國藥品研發(fā)的現(xiàn)狀，進一步精簡了藥品注冊申報程序。在技術(shù)要求方面，保持與國際通行的標(biāo)準(zhǔn)相同，體現(xiàn)了全程控制、質(zhì)量源于設(shè)計、風(fēng)險控制等理念。法規(guī)的變化將對仿制藥的研發(fā)和注冊申請產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

　　我國仿制藥概念的變化

　　我國仿制藥概念的變化我國對仿制藥的概念來源于2001年發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法》以及2002年發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，管理法及其實施條例提出了已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的概念。國家食品藥品監(jiān)督管理局于2002年發(fā)布(已廢止)，并于2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》中，明確藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請等分類，其中新藥指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。仿制藥是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。

　　按上述分類原則，產(chǎn)品是否在境內(nèi)上市是區(qū)分、判定仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)。改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，改變給藥途徑的制劑，以及改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型不改變給藥途徑的制劑，均屬于新藥的范疇。按照國務(wù)院以及國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年對化學(xué)藥品注冊分類的重新修訂，見表1

　　新舊法規(guī)下，仿制藥概念的適用范圍、限定條件等發(fā)生了以下顯著變化:

　?、俦环聦ο蟾淖儭Ｔㄒ?guī)未明確被仿對象，新法規(guī)指出必須將原研藥品作為被仿對象，即參比制劑。

　?、诜轮扑幐拍畹倪m用范圍改變。原法規(guī)將已在國外上市但尚未在國內(nèi)上市的藥品劃分為3類新藥。新法規(guī)將其劃分為仿制藥中的第一種情況，即仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品。相應(yīng)而言，新法規(guī)擴大了仿制藥概念的適用范圍。

　?、鄯轮扑幍南薅l件更為嚴(yán)格。原法規(guī)對仿制藥的規(guī)格、適應(yīng)證、用法用量等內(nèi)容未做明確限定。新法規(guī)要求，仿制品的劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑以及用法用量等必須與原研藥品一致。

　　新法規(guī)擴大了仿制藥概念的適用范圍，基本上將原屬于3類的新藥劃歸仿制藥范圍。

　　按照原注冊管理辦法，國內(nèi)企業(yè)在研發(fā)國外已上市國內(nèi)尚未上市的藥品(以化合物為準(zhǔn))時，由于常見既缺少參比制劑，也缺少原研制劑的質(zhì)控信息，導(dǎo)致不同企業(yè)研制、申報的同一制劑出現(xiàn)晶型、溶出行為、其他制劑特性(如脂質(zhì)體的粒徑、表面電位、體外釋放度等)并不一致的現(xiàn)象，不同企業(yè)進入臨床試驗以及批準(zhǔn)上市的樣品質(zhì)量并不完全一致，但是這些產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計基本相同，產(chǎn)品的通用名稱、說明書等也完全一致，無法體現(xiàn)出產(chǎn)品的個體差異。

　　原法規(guī)對于“同”和“改良”無法區(qū)分，新法規(guī)將上述申報情況區(qū)分為仿制藥和改良型新藥，對于仿制藥，強調(diào)了“同”，嚴(yán)格要求其質(zhì)量和療效應(yīng)與原研藥品一致，減少了不同企業(yè)在仿制相同產(chǎn)品時，產(chǎn)生質(zhì)量差異傳遞的可能性。

　　另外，對于在原研藥品基礎(chǔ)上，將結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等進行優(yōu)化的產(chǎn)品，歸為“改良”型新藥，且要求具有明顯臨床優(yōu)勢，即需要針對不同的改良形式，有針對性地設(shè)計臨床試驗，因此，對于此類申報，需要充分體現(xiàn)其“改良”和“差異性”。

　　國內(nèi)外藥監(jiān)部門對仿制藥定義的異同

　　目前，歐美各國藥監(jiān)部門對仿制藥的定義、申報程序、評價要求等管理方式存在一定差異。

　　美國聯(lián)邦法典(U．S．Code)將仿制藥定義為與參比藥物(ＲLD)具有相同的藥物活性成份、劑型、規(guī)格、給藥途徑、說明書、質(zhì)量、適應(yīng)證等特性，并且與參比藥物生物等效。

　　歐盟藥物管理局(EMA)對仿制藥的定義如下:與參比制劑具有相同的活性成分(不考慮所使用的賦形劑)和劑型，與參比制劑的生物等效性通過恰當(dāng)?shù)纳锢枚妊芯康玫阶C實。

　　某個有效成分的不同的鹽、酯、醚、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、復(fù)合體或衍生體應(yīng)視為同一有效成分，除非它們在有關(guān)安全性和/或有效性的屬性方面有較大不同。在上述情形下，申請人須提供證明某已核準(zhǔn)有效成分的各種鹽、酯或衍生體的安全性和/或有效性的附加信息。各種速釋口服制劑應(yīng)視為同一藥物劑型。如果申請人能證明仿制藥達(dá)到相關(guān)詳細(xì)指引中定義的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，則無需進行生物利用度研究。

　　相比較而言，美國對仿制藥的定義最為狹窄，甚至要求與參比藥物的外形一致，例如，對片劑刻痕的要求。歐盟對仿制藥的定義相對比較寬泛，對于各種速釋口服制劑，均視為同一藥物劑型進行管理。我國新舊法規(guī)對仿制藥概念的適用范圍，與歐美均有一定差異。

　　按照CFDA2007年版《藥品注冊管理辦法》，仿制藥概念的適用范圍與美國相似，但對規(guī)格以及外形等未做嚴(yán)格限定，對規(guī)格合理性的判斷是符合臨床用法用量;與歐盟比較略為狹窄，對于改劑型品種，以及某個有效成分的不同的鹽、酯、醚等，均歸為新藥管理。

　　新版法規(guī)對新藥和仿制藥的范圍進行了重大調(diào)整，將改劑型、改酸根和鹽基的產(chǎn)品，仍作為新藥管理;將申報已在國外上市國內(nèi)尚未上市的產(chǎn)品，即屬于原法規(guī)3類的新藥，改為仿制藥管理，與歐美相比，擴大了仿制藥概念的適用范圍。

　　另外，在2007年版注冊管理辦法基礎(chǔ)上，將仿制藥規(guī)格的要求收緊為與原研藥品一致，與FDA的要求相當(dāng)。

　　國外藥監(jiān)部門對仿制藥注冊和審評程序的異同

　　國外藥監(jiān)部門對仿制藥注冊和審評程序的異同各國在不同的歷史發(fā)展階段，結(jié)合當(dāng)時對藥品研究、管理的認(rèn)識發(fā)展，針對仿制藥的注冊程序、技術(shù)要求等制定了不同的管理法規(guī)。

　　FDA在1962年以前，對于仿制藥的申請僅要求提交公開發(fā)表的文獻資料，以證明藥品安全，并未要求提供相應(yīng)的研究資料。

　　1962年在“反應(yīng)停”事件以后，提出了簡化新藥申請(abbreviatednewdrugapplication，ANDA)，允許申報仿制藥時，可使用FDA已經(jīng)通過并公布的原研藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)、以及通過藥效研究實施方案所進行的審評和批準(zhǔn)信息，無需提交全面的臨床研究資料，只需證明仿制藥與原研藥具有生物等效性。

　　美國國會在1984年通過了《Hatch-Waxman法案》，即《藥品價格競爭和專利期修正案》(DrugPriceCompetitionandPatentTermＲestorationAct)。該修正案在美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案基礎(chǔ)上，增加了505(j)章，即針對仿制藥注冊申請的管理內(nèi)容，減免了仿制藥臨床前動物毒理試驗和人體臨床研究項目。

　　目前，對于仿制藥，可按ANDA程序申報。對于與上市產(chǎn)品活性物質(zhì)相同，但發(fā)生改變的情況，例如:與參比藥物相比，改變劑型、規(guī)格、給藥途徑、適應(yīng)證、用法用量等;改變鹽基、酯以及復(fù)合物等;以及申報品種與參比藥物(ＲLD)不具有生物等效性等情況時，在進行上市注冊申報時，需按照新藥申請程序(NDA)，即505(b)(2)進行申報。對按ANDA程序和505(b)(2)程序申報的藥物，F(xiàn)DA在申報程序、技術(shù)要求等方面，均有不同的政策設(shè)置。

　　目前，歐美以及日本對于仿制藥的注冊程序基本類似。對于需進行BE試驗的仿制藥，申請人需先完成前期的藥學(xué)研究，以及BE試驗之后，向藥品監(jiān)管部門提出注冊申請，上述各國均將BE試驗視為仿制藥注冊申報前的研究內(nèi)容，未有特殊的管理程序。

　　對于無需進行BE試驗的仿制藥，申請人在完成藥學(xué)研究后可直接提出注冊申請。FDA于1990年成立仿制藥部，包括一個標(biāo)簽和項目協(xié)助室、3個藥學(xué)審評室以及2個生物等效性審評室。在接收到仿制藥申請后，將通過立卷審查對資料的完整性和可接受性進行確認(rèn)，獲得通過后，同時啟動藥學(xué)、生物等效性以及說明書標(biāo)簽的審評工作。

　　并且，F(xiàn)DA將啟動相關(guān)的cGMP評估和檢查。圖1為FDA對仿制藥的研發(fā)和注冊申報的簡略流程圖(節(jié)略了補充完善資料的相關(guān)程序)，EMA和日本的研發(fā)即注冊程序與之類似，在某些細(xì)節(jié)略有差異。

　　新舊法規(guī)對仿制藥注冊流程的比較

　　原法規(guī)對仿制藥的注冊流程

　　CFDA2007年版《藥品注冊管理辦法》對于仿制藥的注冊申請程序如下:藥監(jiān)部門首先需對申報資料進行形式審查，并進行研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，符合規(guī)定后，方可將審查意見、核查報告、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告及申報資料一并送交并開展審評工作。

　　對于需進行BE試驗的產(chǎn)品，如口服固體制劑，在技術(shù)審評通過后發(fā)給《藥物臨床試驗批件》，申請人在獲得臨床試驗批件后，向承擔(dān)BE試驗的藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委員會提交試驗方案并進行倫理審查，在開展并完成BE試驗后，再次提出上市申請，即常規(guī)的兩報兩批注冊程序。對于無需進行BE試驗的產(chǎn)品，在技術(shù)審評通過后發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號。

　　上述注冊申報程序?qū)F(xiàn)場檢查前置，在確認(rèn)申報的仿制藥研究數(shù)據(jù)的真實性以及產(chǎn)品具備工業(yè)化生產(chǎn)能力后，再開展相應(yīng)的技術(shù)審評工作;對于需進行BE試驗的仿制藥采取兩報兩批的注冊程序，是藥監(jiān)部門基于當(dāng)時國內(nèi)多數(shù)企業(yè)研究水平相對有限、且部分研究數(shù)據(jù)存在真實性問題的基礎(chǔ)上，為保證產(chǎn)品質(zhì)量，以及保護受試者的安全性，所采取的兩個質(zhì)控措施。按原法規(guī)對仿制藥進行注冊申請的程序見圖2。

　　新法規(guī)對仿制藥的注冊流程

　　與2007年版《藥品注冊管理辦法》相比，新的注冊管理法規(guī)大幅調(diào)整了仿制藥的注冊申報程序。對于需進行BE試驗的仿制藥，將化學(xué)藥的BE試驗由審批制改為備案管理。

　　采取BE備案管理的仿制藥，其活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格應(yīng)與原研制劑相一致。

　　值得注意的是，新法規(guī)要求仿制藥的劑型、規(guī)格應(yīng)與原研制劑相一致。對于規(guī)格不一致的情況，新法規(guī)認(rèn)為歸屬于對已上市產(chǎn)品的規(guī)格進行優(yōu)化，屬于改良型新藥，需證實具有明顯臨床優(yōu)勢，不能按照仿制藥的程序進行申報。

　　對于仿制藥，由于未被滿足的臨床需求以及過飽和的市場供給現(xiàn)象同時存在，新法規(guī)在注冊流程方面進行了分類管理。

　　對于臨床急需的仿制藥，新法規(guī)增加了優(yōu)先審批程序，如兒童用藥;老年人特有和多發(fā)疾病用藥;列入國家科技重大專項和國家重點研發(fā)計劃的藥品;使用先進技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的臨床急需用藥;在中國境內(nèi)用同一生產(chǎn)線生產(chǎn)并在歐盟、美國同步申請上市且已通過其藥品審批機構(gòu)現(xiàn)場檢查等藥品注冊申請，均可提出加快審評申請;對于生產(chǎn)供應(yīng)能力已遠(yuǎn)超臨床使用需求的藥品注冊申請，新法規(guī)擬發(fā)布并不斷更新《限制類藥品審批目錄》，在程序設(shè)置上限制大量重復(fù)申請。

　　符合BE備案管理公告的仿制藥

　　對屬于BE備案管理范圍的仿制藥，注冊申請人需按照技術(shù)指導(dǎo)原則完成相應(yīng)的藥學(xué)研究且與原研制劑藥學(xué)等效之后，將BE試驗方案提請藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委員會進行倫理審查，然后在CFDA“化學(xué)藥BE試驗備案信息平臺”(www.chinadrugtrials.org.cn)進行備案，填寫相關(guān)備案信息。

　　備案資料主要包括注冊申請人信息、產(chǎn)品基本信息、處方工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑基本信息、穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗方案設(shè)計、倫理委員會批準(zhǔn)證明文件等內(nèi)容。

　　在完成BE試驗后，應(yīng)將試驗數(shù)據(jù)申報資料、備案信息及變更情況提交國家食品藥品監(jiān)督管理總局，在此基礎(chǔ)上提出相應(yīng)藥品注冊申請。

　　備案管理要求中指出，在生物等效性試驗期間，應(yīng)保證生物等效性試驗樣品所用原料藥的生產(chǎn)地址、合成起始原料以及中間體的來源、合成路線及工藝、生產(chǎn)設(shè)備、原料藥質(zhì)量控制要求等與商業(yè)化生產(chǎn)一致，保證生物等效性試驗樣品的生產(chǎn)地址、處方、工藝、原輔料質(zhì)控要求、生產(chǎn)設(shè)備與商業(yè)化生產(chǎn)制劑一致。

　　如果在生物等效性試驗期間上述內(nèi)容發(fā)生改變，或者因其他原因需要重新開展生物等效性試驗，注冊申請人應(yīng)停止試驗，通過備案平臺提交試驗中止的申請，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將公示其中止試驗。此時，注冊申請人需重新完成相應(yīng)的藥學(xué)研究，重新備案，并使用發(fā)生變更后的產(chǎn)品再次開展生物等效性試驗。為了加強對BE試驗品種的管理，并且有助于數(shù)據(jù)溯源，對于同一個品種申請多次備案的情況，在首次申請的備案號下，生成按序排列的子備案號。

　　不符合BE備案管理公告的仿制藥

　　對于不符合生物等效性備案管理公告的仿制藥，存在以下幾種情形:

　?、贌o需進行BE試驗的產(chǎn)品，可按《藥品注冊管理辦法》直接提出上市申請，在技術(shù)審評通過后發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號。例如:注射劑、溶液劑、霧化吸入劑等劑型。

　?、谛柽M行BE試驗，但是不滿足備案管理規(guī)定的仿制藥，新法規(guī)建議仍按照兩報兩批的程序進行申請和審評審批。主要是一些風(fēng)險相對較高的產(chǎn)品，包含以下幾種情況:

　　(a)放射性藥品、麻醉藥品、第一類精神藥品、第二類精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品;

　　(b)細(xì)胞毒類藥品;

　　(c)不適用BE試驗方法驗證與參比制劑質(zhì)量和療效一致的藥品;

　　(d)不以境內(nèi)注冊申請或仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價為目的進行BE試驗藥品;

　　(e)注冊申請人認(rèn)為BE試驗可能潛在安全性風(fēng)險需要進行技術(shù)評價的藥品。

　　對于以上五種類型藥物，公告指出，如果采用備案方式進行的BE試驗，在提出注冊申請時，將不會獲得受理。在對仿制藥進行研發(fā)時，通常需在文獻和/或試驗的基礎(chǔ)上對已上市產(chǎn)品的質(zhì)量概況(QTPP)以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)進行調(diào)研或研究，以盡可能使仿制藥的處方工藝與原研制劑保持一致。

　　但是，多數(shù)情況下無法保證二者處方工藝一致，如無法獲知已上市產(chǎn)品的工藝信息，無法獲得已上市產(chǎn)品所用的輔料，或者需要規(guī)避專利等，此時需要重新設(shè)計仿制藥的處方工藝。

　　例如:對于某緩釋制劑，原研制劑采用親水性凝膠骨架片，為規(guī)避專利，仿制藥改為其他緩釋片，如不溶性或者溶蝕型骨架片，或者膜控型緩釋制劑，此時注冊申請人如果評估認(rèn)為BE試驗可能存在潛在的安全性風(fēng)險，可按《藥品注冊管理辦法》，按兩報兩批的程序進行申請。

　　或者，即使采用與原研產(chǎn)品相同的處方工藝，注冊申請人經(jīng)評估認(rèn)為BE試驗可能存在潛在的安全性風(fēng)險，也可采用以上申請程序。

　　③需采用臨床試驗驗證與參比制劑質(zhì)量和療效一致的藥品。例如全身起效的透皮制劑、脂質(zhì)體、微球微囊注射制劑、緩釋植入制劑等特殊制劑。

　　按新法規(guī)，對于不符合生物等效性備案管理規(guī)定的仿制藥，仍應(yīng)按藥品注冊管理辦法進行注冊，研究及申請的程序見圖2。

　　新法規(guī)對仿制藥技術(shù)要求的變化

　　2005年至今，CFDA針對化學(xué)藥物以及仿制藥的質(zhì)量控制特點，在仿制藥藥學(xué)研究、手性藥物質(zhì)量控制研究、制劑研究、質(zhì)量控制分析方法研究、雜質(zhì)研究、溶出度研究、殘留溶劑等方面發(fā)布了多個技術(shù)指導(dǎo)原則，中國藥典也發(fā)布或更新了多個技術(shù)指導(dǎo)原則。

　　在進行仿制藥研究時，可按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則和國際通行技術(shù)要求與原研藥進行全面的質(zhì)量對比研究，以保證與原研藥質(zhì)量的一致性。

　　在參比制劑的選擇方面，CFDA于2007年發(fā)布的已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則中要求，如原研廠家生產(chǎn)的制劑已在我國上市，一般首選原研廠產(chǎn)品作為參比制劑;如不能獲得原研廠產(chǎn)品，可以考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研廠產(chǎn)品作為參比制劑;也可以對不同廠家生產(chǎn)的同品種進行質(zhì)量對比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。

　　BE備案管理要求參比制劑應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品，或與擬申報制劑給藥途徑相同的其他原研制劑。例如，原研產(chǎn)品為氨氯地平片，新法規(guī)實施前國內(nèi)已有氨氯地平膠囊上市，如果其他申請人仿制氨氯地平膠囊時，所選用的參比制劑應(yīng)為原研的氨氯地平片，而非改劑型的氨氯地平膠囊，除非國內(nèi)已上市的氨氯地平膠囊被納入了參比制劑目錄。

　　在批量方面，對于需進行BE試驗的受試制劑，中國藥典2010年版附錄藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則中要求應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放大試驗產(chǎn)品，對批量未做明確。

　　中國藥典2015年版將其修訂為受試藥品應(yīng)來自一個不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10的批次，或者十萬單位，兩者中選更多的，除非另外說明理由。考慮到不同企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備存在差異，以及生產(chǎn)工藝可放大的實際情況(通常情況，相同設(shè)備相同工藝條件下生產(chǎn)規(guī)模難以放大至10倍)，BE備案管理中的要求為:生物等效性試驗用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)，處方，生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致。

　　對于生產(chǎn)規(guī)模較大或較小的情況，例如設(shè)備產(chǎn)能達(dá)百萬片/批或小于十萬/批的情況，可根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備調(diào)整BE試驗受試制劑的生產(chǎn)批量，即以固定生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備的方式來管理生物等效性試驗樣品的生產(chǎn)規(guī)模。

　　由于仿制藥的安全有效性評價基礎(chǔ)是建立在對已上市產(chǎn)品的研究和認(rèn)識之上，因此在質(zhì)量研究思路方面，首先應(yīng)求證仿制藥與已上市產(chǎn)品在質(zhì)量上的“一致性”或“等同性”。

　　對于需進行BE試驗的產(chǎn)品，BE試驗樣品與參比制劑的含量差異不能超過±5%，在多種溶出介質(zhì)中的溶出曲線應(yīng)相似，基因毒性雜質(zhì)應(yīng)不得超過參比制劑，大于鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)與參比制劑相同，如有差異，應(yīng)降至鑒定限度以下，或者按《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，并參考國外發(fā)布的雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行充分的研究和闡述，提供充分的文獻和/或試驗依據(jù)。對于其他類型的仿制藥品，可以參考進行研究。

　　在充分證實質(zhì)量“一致性”或“等同性”的基礎(chǔ)上，對于無需進行BE試驗或者臨床試驗的仿制藥，可直接申請生產(chǎn)。對于其他仿制藥，分別需開展相應(yīng)的BE試驗或者臨床試驗。對于原注冊分類3的新藥，原法規(guī)要求進行人體藥動學(xué)研究和至少100對隨機對照臨床試驗，多個適應(yīng)證的，主要適應(yīng)證的病例數(shù)應(yīng)不少于60對。新法規(guī)要求需與原研藥進行生物等效性研究并按國際通行技術(shù)要求開展臨床試驗，如果未能與原研藥進行對比研究，應(yīng)按照創(chuàng)新藥的技術(shù)要求開展研究。

　　CFDA參考人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalＲequirementsforＲegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH)所發(fā)布的通用技術(shù)文件(commontechnicaldocument，CTD)，于2015年發(fā)布了仿制藥注冊申請CTD格式申報資料的撰寫要求。針對不同情況的仿制藥，在完成相應(yīng)的藥學(xué)研究和/或BE試驗和/或臨床試驗后，可參考以上要求撰寫仿制藥的申報資料，并提出注冊申請。

　　討論

　　仿制藥在新法規(guī)中的定義、申請程序以及技術(shù)要求等方面均發(fā)生了明顯變化，上述變化將對仿制藥的研發(fā)和注冊申請產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

　　在新法規(guī)中，再次強調(diào)了申請人的主體責(zé)任，要求按照國際通用規(guī)則制定注冊申請規(guī)范，嚴(yán)格按照規(guī)定條件和相關(guān)技術(shù)要求申請。

　　仿制藥的限定條件更為嚴(yán)格和準(zhǔn)確，即必須與原研藥品具有相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量，不一致的規(guī)格屬于改良型新藥范圍，該變化將有助于規(guī)范對同一產(chǎn)品多個規(guī)格的研究和申報，避免對同一產(chǎn)品不同規(guī)格的無序申報狀態(tài)。

　　新法規(guī)對于仿制藥概念的適用范圍進行了擴大，將仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品界定為仿制藥，有效避免了該類藥物在研發(fā)和申請時，與原研產(chǎn)品存在質(zhì)量差異的潛在可能性。另外，新法規(guī)也認(rèn)可按創(chuàng)新藥的技術(shù)要求開展臨床研究，避免了無法獲得原研藥時延誤對此類產(chǎn)品的開發(fā)和申請的現(xiàn)象。

　　新法規(guī)在原發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則基礎(chǔ)之上，進一步強調(diào)了對參比制劑的要求，即必須以原研制劑作為參比制劑。

　　新法規(guī)進一步精簡了需進行BE試驗藥品的注冊申報程序。對于屬于BE試驗備案管理范疇的藥品，將原兩報兩批的注冊申報程序改為備案程序，考慮到研發(fā)過程中存在調(diào)整處方工藝并多次進行BE試驗的現(xiàn)實性，進行了相應(yīng)的備案程序設(shè)計，上述措施有效縮短了口服固體制劑的研究和注冊時間。

　　因部分申請人的研究不夠規(guī)范和科學(xué)，在按原程序進行注冊申請時，未能獲準(zhǔn)進行BE試驗。在備案管理程序下，為了盡可能降低風(fēng)險，保證藥學(xué)研究的規(guī)范性、科學(xué)性以及BE試驗樣品的質(zhì)量，以最大程度保護受試者，在BE試驗備案信息表中設(shè)置了自我評估欄，申請人需評估進行BE試驗仿制藥的立題合理性、劑型、規(guī)格設(shè)計合理性，并分欄評估處方工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、生物等效性試驗等是否符合我國發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及ICH，F(xiàn)DA，EMA等機構(gòu)發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。對于不符合備案規(guī)定而開展的BE試驗，新法規(guī)明確將不受理其注冊申請。

　　在完善仿制藥分類管理和注冊流程的基礎(chǔ)上，新法規(guī)在內(nèi)涵上則深入體現(xiàn)了對仿制藥進行全程控制、質(zhì)量源于設(shè)計(仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn))、風(fēng)險控制等理念，對產(chǎn)品的技術(shù)要求與國際通行的標(biāo)準(zhǔn)相同。

　　值得注意的是，對于不同速釋口服制劑，EMA視為同一藥物劑型，如果能證明仿制藥達(dá)到相關(guān)詳細(xì)指引中定義的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，甚至無需進行生物利用度研究。對上市制劑發(fā)生變更的情況，例如變更劑型、規(guī)格、處方、用法用量、給藥途徑等，F(xiàn)DA設(shè)置了505(b)2申請程序。

　　視藥品實際情況，F(xiàn)DA有權(quán)對申請人提交的申報類別進行調(diào)整，如將505(j)調(diào)整為505(b)2程序，或者相反;在調(diào)整程序的同時，F(xiàn)DA也將視產(chǎn)品的不同情況開展針對性的技術(shù)審評。

　　例如，對某些屬于505(b)2的口服速釋制劑，即所謂的改良型新藥，分別視情況批準(zhǔn)進行BE試驗，甚至豁免BE試驗。FDA還設(shè)置了相應(yīng)的交流溝通、以及會議討論等管理程序。

　　EMA和FDA對仿制藥的管理規(guī)定，充分考慮到了仿制以及改良型新藥研發(fā)的多樣性，以臨床療效、患者是否獲益作為最終的評判指標(biāo)，體現(xiàn)了針對藥物個體性差異進行個性化管理的靈活性。

　　新法規(guī)對仿制藥的研發(fā)以及監(jiān)管機構(gòu)均提出了巨大挑戰(zhàn)。目前，制藥界尚處于探索磨合階段，國內(nèi)監(jiān)管機構(gòu)以及相關(guān)專家學(xué)者針對法規(guī)的實施以及技術(shù)要求進行了探討。

　　對于研發(fā)機構(gòu)，需要盡快適應(yīng)新法規(guī)的要求，規(guī)范研發(fā)行為、提高研發(fā)能力，嚴(yán)格遵循按仿制藥的規(guī)律開展研究，保證仿制藥質(zhì)量及療效與原研產(chǎn)品一致。

　　對于監(jiān)管機構(gòu)，有必要借鑒國外的先進管理經(jīng)驗，以增加患者可及性以及可支付性，鼓勵競爭為目標(biāo)，從仿制藥的研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、使用、支付、監(jiān)管的全過程，完善相關(guān)法規(guī)及其實施細(xì)則，發(fā)布并更新技術(shù)指導(dǎo)原則、參比制劑目錄、優(yōu)先審批程序品種以及限制類藥品審批目錄、溶出曲線數(shù)據(jù)庫等，引導(dǎo)企業(yè)理性、規(guī)范、科學(xué)地研發(fā)仿制藥，不斷提高我國仿制藥的研發(fā)水平和質(zhì)量，為患者服務(wù)。