嚴(yán)重肝病系因各種原因所致的肝功能嚴(yán)重障礙，其病因很多，慢性發(fā)病者有病毒性肝炎，如HBV或HCV相關(guān)肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病等，急性發(fā)病者有病毒性肝炎、毒物性肝損傷、藥物性肝損傷、妊娠急性脂肪肝等。

　　在我國，嚴(yán)重肝病主要由慢性乙型病毒性肝炎所致肝硬化/肝衰竭引起，但近年酒精性肝病、自身免疫性肝病等有上升趨勢。嚴(yán)重肝病由于肝功能嚴(yán)重受損，病情進(jìn)展迅速，如不及時治療，常因并發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征、凝血功能障礙、上消化道大出血及嚴(yán)重繼發(fā)感染等而死亡。因此，臨床上嚴(yán)重肝病應(yīng)進(jìn)行積極的全身支持治療，并針對并發(fā)癥進(jìn)行合理治療，以挽救生命為當(dāng)務(wù)之急。同時，本著治療求本的原則，亦應(yīng)重視病因治療，現(xiàn)就非病毒性嚴(yán)重肝病的病因治療研究新進(jìn)展及新認(rèn)識進(jìn)行闡述。

　　ALD系因長期大量飲酒所致，初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎(AH)、酒精性肝纖維化(AHF)及酒精性肝硬化(AC)；嚴(yán)重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死甚或肝衰竭。ALD患者的年病死率較高，高于丙型肝炎患者。

　　對于ALD患者來說，積極戒酒、營養(yǎng)支持、對癥處理相應(yīng)并發(fā)癥，可為酒精性肝衰竭患者后續(xù)治療贏得時間。多數(shù)研究表明，重癥ALD患者從腎上腺皮質(zhì)激素(簡稱激素)治療中獲益有限，然而因激素治療發(fā)生敗血癥和胃腸道出血的風(fēng)險較高而受限，合并感染被認(rèn)為是激素的禁忌證。激素應(yīng)用于患者的治療，有利于改善病死率，但應(yīng)合理評估病情程度、把握應(yīng)用指征及個體化治療。

　　我國指南關(guān)于ALD嚴(yán)重程度及存活率主要提出了三種方法：Child-Pugh評分系統(tǒng)、Maddery判別函數(shù)(DF)和MELD分級。Maddery判別函數(shù)被用于分析患者病情的嚴(yán)重程度，Maddery判別函數(shù)即為MDF＝4.6×PT(s)差值＋T.Bil(mg/d1)?；颊叩牡梅?ge;32時，死亡風(fēng)險程度最高。尤其在既有肝性腦病且DF分值升高的患者風(fēng)險最高。雖然32閾值已轉(zhuǎn)換成一個明確的分層，一旦患者超過這一門檻，死亡風(fēng)險增高，但這并不是一定的。還有MELD＞11也被用于作為患者預(yù)后差的指標(biāo)。因此，對于ALD患者來說，除了常規(guī)藥物治療，如抗炎保肝類藥物等外，激素治療是其一大亮點(diǎn)。目前，關(guān)于激素治療ALD的臨床試驗(yàn)很多，但尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)和盲法的原則也掌握得不是很恰當(dāng)。當(dāng)前國內(nèi)外指南均推薦：如果患者的MDF評分≥32，且無消化道出血和感染癥狀，可考慮應(yīng)用激素，出現(xiàn)肝性腦病者更支持使用激素。歐美指南提出，激素治療7d后應(yīng)用Lille評分確定治療應(yīng)答情況，如果Lille評分大于0.45，表明患者對激素的反應(yīng)較差，建議停用，并提出盡早發(fā)現(xiàn)激素?zé)o應(yīng)答者對于確定停藥和防止不必要的治療非常重要。

　　對于激素應(yīng)答不佳者，可盡早轉(zhuǎn)換為己酮可可堿(PTX)治療，PTX已被國內(nèi)外指南推薦為激素治療禁忌時(尤其是伴有肝腎綜合征時)的一線治療藥物，因其具有抗氧化和抗TNF的特性，在ALD患者中進(jìn)行了評估。近日，一項(xiàng)研究系統(tǒng)回顧了使用PTX治療重癥ALD的證據(jù)，在預(yù)防嚴(yán)重肝腎綜合征方面，PTX優(yōu)于安慰劑，因此當(dāng)激素禁止使用時，PTX可有效治療重癥酒精性肝炎。然而，多個試驗(yàn)未能顯示PTX與激素兩者的確定性優(yōu)勢。而另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)激素治療相比，激素聯(lián)合PTX治療并不能有效改善肝功能和生存率。現(xiàn)綜合國內(nèi)外有關(guān)ALD治療流程及其路線圖，如圖1。

　　新近有學(xué)者對ALD患者肝組織中各種介質(zhì)的表達(dá)/激活進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)一些ALD存在的潛在治療靶點(diǎn)，這些發(fā)現(xiàn)與疾病嚴(yán)重程度和患者預(yù)后密切相關(guān)。近年來對ALD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究為ALD的治療開辟了新的途徑(表1)。腸道菌群的改變及其相關(guān)內(nèi)毒素血癥在酒精性肝病的發(fā)病中起著重要作用。益生菌近年來成為一個比較熱門的話題，它通過改善腸道菌群的生態(tài)平衡，減少腸道來源的微生物脂多糖(LPS)，從而恢復(fù)/重建腸道正常菌群。一項(xiàng)研究分析了益生菌對酒精性肝炎治療效果，結(jié)果表明ALD患者口服益生菌有助于腸道菌群的恢復(fù)/重建和LPS的改善。此外，禁酒對ALD的治療很重要。而免疫調(diào)節(jié)治療如白細(xì)胞介素-22(IL-22)具有抗凋亡、抗脂質(zhì)化，促進(jìn)增殖和抗菌活性作用，且不良反應(yīng)小，可克服激素導(dǎo)致感染的風(fēng)險，單藥或聯(lián)合激素治療可能成為具有前景的治療ALD藥物，但目前未見臨床應(yīng)用的研究結(jié)果，故仍尚需進(jìn)一步臨床研究。根據(jù)最近的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療(SMT)加粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療的重癥酒精性肝炎患者的存活率較未接受治療的患者高，與只接受SMT的患者相比，G-CSF治療在動員重癥酒精性肝炎患者造血干細(xì)胞、改善肝功能和3個月存活率方面是安全和有效的。目前有關(guān)抗氧化治療、分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)、粒細(xì)胞分離技術(shù)等的應(yīng)用，還需要進(jìn)一步的臨床研究。治療ALD的藥物種類很多，各有一定的治療效果，但迄今為止仍沒有一種特效藥物；對于嚴(yán)重ALD、預(yù)后較差、藥物治療無應(yīng)答的患者，早期行肝移植可能提高患者的存活率。因此，治療ALD的新方法應(yīng)具有有效性、安全性及選擇性，新藥應(yīng)具有分子靶標(biāo)特異性。

　　AIH是由于患者肝臟本身的免疫耐受性減退，不能識別自身肝組織(抗原)成分而產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，即通過"誤傷自我"所致的一種非自限性肝炎。匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤并向周圍肝實(shí)質(zhì)侵入形成界板性炎癥及玫瑰花型肝細(xì)胞是其典型病理組織學(xué)特征。此病多見于女性(男女比例約為1∶3.6)，任何年齡均可發(fā)病，其表現(xiàn)與病毒性肝炎極為相似，多呈緩慢發(fā)病，約占70%，少數(shù)可呈急性發(fā)病，約占30%。如不及時治療易發(fā)展成為肝硬化，免疫抑制劑對其有較好療效。

　　AIH很難預(yù)防，但卻不難控制，及早發(fā)現(xiàn)和及時治療極為重要。因此，對原因不明的肝炎患者及時檢查可溶性肝抗原(抗-SLA)、自身抗體等免疫學(xué)指標(biāo)(包括ANA、SMA、抗F-Actin、抗-LKM1或抗-LC1)等將有助于疾病的診斷。

　　根據(jù)美國肝病研究學(xué)會(AASLD)最新發(fā)布的修訂指南推薦，對于AIH引起的肝功能異常，以下情況為AIH患者開始治療的絕對適應(yīng)證：ALT、AST＞10×正常值上限(ULN)；ALT、AST＞5×ULN且丙種球蛋白＞2×ULN；肝活檢提示橋接壞死或多小葉性肝壞死。當(dāng)患者未達(dá)上述指標(biāo)時，治療應(yīng)個體化，并在充分權(quán)衡治療利弊后進(jìn)行。由于免疫抑制劑僅在肝臟炎癥活躍時有效，故無臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或病理改變明確提示病情活躍，尤其是對處于肝硬化失代償?shù)幕颊?，不宜進(jìn)行免疫抑制治療。對于兒童患者，一旦確診，無論有無臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室異常，均應(yīng)及早開始進(jìn)行治療。標(biāo)準(zhǔn)治療方案分為初始治療和維持治療兩個階段，藥物為單用潑尼松(潑尼松龍)或與硫唑嘌呤(AZA)聯(lián)用(表2)。無論1型或2型AIH患者，只要達(dá)到適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)，均可應(yīng)用該方案。然而，對于標(biāo)準(zhǔn)治療無應(yīng)答患者，抗代謝藥甲氨蝶呤具有減小激素用量的作用。同時，對于治療失敗的成人AIH患者可考慮換用其他免疫抑制藥物替代療法(表3)，但需要對不良反應(yīng)進(jìn)行評估，如應(yīng)用英夫利昔單抗前，若抗-HBc陽性則需預(yù)防性抗病毒治療，防止免疫誘導(dǎo)病毒激活。因此，應(yīng)用免疫抑制藥物替代療法的安全性及有效性仍需進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。目前有關(guān)替代療法的前瞻性試驗(yàn)較少，其證據(jù)主要基于專家意見。嗎替麥考酚酯(MMF)是目前廣泛用于誘導(dǎo)和維持緩解的二線治療，但也有MMF作為一線治療的報(bào)道，其應(yīng)用前景廣闊。目前，有關(guān)生物制劑干擾信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究有望成為AIH新的治療途徑，但尚處于臨床試驗(yàn)研究階段，需要進(jìn)一步的臨床研究。肝移植治療的主要指征包括：進(jìn)展至肝硬化失代償期的患者、以急性肝衰竭起病者或長期治療無應(yīng)答者。肝移植5年總的生存率為80%～90%，10年生存率為75%。肝移植后1年AIH再發(fā)率達(dá)7%～10%，5年再發(fā)率達(dá)65%～70%。

　　綜上所述，對于嚴(yán)重肝病，在臨床上應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷和治療，綜合性治療計(jì)劃應(yīng)基于不同的病因。病因治療重要性很大，應(yīng)突出安全性和有效性，同時積極預(yù)防多種并發(fā)癥。為此，臨床專家應(yīng)根據(jù)本國及本地區(qū)的具體情況，靈活運(yùn)用，采取有效治療措施，爭取提高嚴(yán)重肝病患者的存活率。