糖皮質(zhì)激素（GC）是一類具有多種生理和藥理作用的藥物，臨床上廣泛用于治療各種內(nèi)分泌及其他系統(tǒng)的疾病。有數(shù)據(jù)顯示，在過去20年中臨床GC的使用機(jī)會增加了30%，跨越多種不同類型的疾病。在今天，臨床醫(yī)生已經(jīng)認(rèn)識到GC的使用是造成患者骨質(zhì)疏松的主要原因之一，對其如何進(jìn)行有效防治亦是關(guān)注焦點(diǎn)。日前，在杭州舉辦的“D五交響曲”——第八屆活性維生素D高峰論壇吸引了國內(nèi)百余名專家學(xué)者齊聚一堂，共同探討活性維生素D的最新研究和進(jìn)展。其中活性維生素D對GC使用人群骨質(zhì)疏松的防治作用是論壇的一大主題。該環(huán)節(jié)由新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院武麗君教授，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院姜林娣教授主持。四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科劉毅教授和西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院何嵐教授分別進(jìn)行了學(xué)術(shù)報(bào)告。

　　北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國教授作為大會主席之一進(jìn)行了開場致辭，指出人體對活性維生素D的需求是多方面的，本次論壇云集了不同專業(yè)背景的專家，多學(xué)科交融碰撞必將合奏一首精美和諧的“D五交響曲”。

　　維生素D用于GC使用人群骨質(zhì)疏松防治研究現(xiàn)狀

　　維生素D缺乏導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、跌倒和骨折

　　骨質(zhì)疏松是以骨強(qiáng)度受損導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性升高為特征的骨骼疾病。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中，最常見的原因是GC的使用，在GC治療常見并發(fā)癥中，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率位居首位，約為26%。GC的使用導(dǎo)致患者骨密度降低，是導(dǎo)致患者跌倒和骨折的主要危險(xiǎn)因素。GC還可以導(dǎo)致患者肌力下降，進(jìn)一步誘發(fā)骨質(zhì)疏松。亦有報(bào)道指出GC可以使骨血管生成減少。已有數(shù)據(jù)顯示，接受GC治療的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)及病殘率顯著升高，且骨折風(fēng)險(xiǎn)與GC用量及療程明顯相關(guān)。此外，GC還可降低維生素D受體的表達(dá)，從而加重患者維生素D缺乏。

　　我國GC使用人群骨質(zhì)疏松的防治現(xiàn)狀

　　國內(nèi)外多個(gè)指南均將維生素D列為骨質(zhì)疏松患者的基礎(chǔ)用藥。目前，我國對GC使用人群骨質(zhì)疏松的防治率低，在上海市和浙江省的7家醫(yī)院對使用GC的605例風(fēng)濕病患者進(jìn)行的多中心調(diào)查結(jié)果顯示，未干預(yù)的骨質(zhì)疏松患者比例高達(dá)45.5%，接受維生素D治療的患者比例僅為21.5%。

　　我國GIOP共識2013年版指出GC無安全劑量，任何劑量的GC都可能誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松，而在骨質(zhì)疏松的防治方面，對活性維生素的推薦要高于普通維生素D，阿法骨化醇的推薦劑量為0.5-1.0μg/d。

　　在骨質(zhì)疏松的防治方面，不同種類維生素D的療效是存在差別的。在肝內(nèi)進(jìn)行25羥化的維生素D可以促進(jìn)鈣吸收和血鈣水平的升高，從而降低PTH水平、減少骨吸收，此外具有增加肌力、改善神經(jīng)肌肉調(diào)節(jié)的作用。

　　阿法骨化醇對GC使用人群骨質(zhì)疏松的防治作用

　　有研究顯示，服用阿法骨化醇和普通維生素D存在不同，與普通維生素D相比，服用阿法骨化醇后患者維生素D水平持續(xù)且平穩(wěn)；骨骼中維生素D濃度更高；高鈣血癥發(fā)生率更低。與阿法骨化醇相比，普通維生素D在骨質(zhì)疏松的防治方面則具有很多局限性，例如對老年骨質(zhì)疏松患者很少能起到有效增加鈣吸收的作用；對椎體骨折沒有有益的作用；對髖骨骨折的作用尚存有爭議；治療劑量有中毒的危險(xiǎn)；對升高的血鈣糾正較緩慢；需要同服鈣劑等。

　　阿法骨化醇可預(yù)防GC誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失，一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究納入了145例長期接受GC治療的患者，研究結(jié)果顯示，治療12個(gè)月以后，阿法骨化醇組較對照組腰椎骨骨密度明顯改善（p=0.02）。阿法骨化醇顯著提高肌力，改善平衡能力，一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、前瞻性隊(duì)列研究調(diào)查證實(shí)，阿法骨化醇1ug/d治療給改善骨量減少的患者肌力、肌功能、平衡能力和跌倒恐懼。此外，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，與普通維生素D相比，阿法骨化醇聯(lián)合鈣劑刻顯著減少骨質(zhì)疏松引起的跌倒風(fēng)險(xiǎn)、降低骨質(zhì)疏松患者的骨折發(fā)生率、降低輕中度腎功能不全骨質(zhì)疏松患者的新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)、緩解骨質(zhì)疏松患者的疼痛癥狀。同時(shí)，阿法骨化醇使用安全性良好，有研究結(jié)果顯示，與骨化三醇相比，使用阿法骨化醇的患者更少發(fā)生高鈣血癥。

　　關(guān)注GC引起的骨質(zhì)疏松

　　GC誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松是一個(gè)被低估的健康問題

　　在今天，臨床醫(yī)生已經(jīng)認(rèn)識到GC的使用是造成骨質(zhì)疏松的主要原因之一。GC的使用與炎癥性疾病密不可分，其對骨的影響是非常復(fù)雜的。有研究結(jié)果證實(shí)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療過程中，早期GC的抗炎作用超過其對骨的不良影響，可以說，GC對骨健康的利弊取決于其使用的時(shí)機(jī)。

　　目前在整體人群中GC的使用率約為1~2.5%，50歲以上的女性中GC的使用GC的比例達(dá)到5%，因此GC的使用人群是龐大的。然而目前接受GC治療患者中接受骨密度檢查的只有30%左右，接受抗骨質(zhì)疏松治療的只有約20%。因此，GC所致的骨質(zhì)疏松是一個(gè)被低估的健康問題。使用GC治療患者的伴發(fā)疾病和伴隨用藥都非常復(fù)雜，這就要求此類患者進(jìn)行更好的預(yù)防性治療，然而現(xiàn)狀并不能令人滿意。

　　常見風(fēng)濕免疫病相關(guān)骨質(zhì)疏松的診治策略

　　依據(jù)作用靶點(diǎn)，現(xiàn)有的骨質(zhì)疏松治療藥物可分為抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成以及骨代謝雙向調(diào)節(jié)等類型。其中，二膦酸鹽（磷鹽）是抑制骨吸收的主要代表性一線藥物。既往的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明膦鹽能顯著降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，其主要作用機(jī)制在于抑制骨重建、提高骨密度與骨強(qiáng)度，改善骨微結(jié)構(gòu)，降低骨折率。然而從荷蘭、丹麥以及法國等國家的數(shù)據(jù)來看，目前骨質(zhì)疏松患者使用磷鹽的比例在30%-50%之間，在骨質(zhì)疏松的治療方面全球范圍內(nèi)都有很多的工作需要做。

　　維生素D在接受GC治療患者中的基礎(chǔ)治療地位

　　PTH水平在骨質(zhì)疏松的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，曾有人指出，由于使用GC的患者一般都伴隨維生素D的缺乏，從而刺激PTH水平升高，然而很多臨床研究發(fā)現(xiàn)事實(shí)可能并非如此，結(jié)論還存在爭議，最終可能取決于GC的使用情況以及患者合并基礎(chǔ)疾病種類等一系列復(fù)雜因素的綜合結(jié)果。

　　維生素D缺乏是一個(gè)全球性的健康問題。我們開展的一項(xiàng)納入700多例患者的研究顯示，在紅斑狼瘡、RA乃至混合性結(jié)締組織病等免疫系統(tǒng)疾病患者中，維生素D缺乏是一個(gè)普遍存在的現(xiàn)象，而后續(xù)GC的使用又可能會進(jìn)一步加重這種情況。

　　目前有研究結(jié)果顯示，維生素D可以通過干預(yù)炎癥介質(zhì)的釋放發(fā)揮GC療效的協(xié)同作用。此外，另有研究顯示，骨質(zhì)疏松患者對膦鹽的長期反應(yīng)性不佳，而維生素D不僅可以提高患者對膦鹽的反應(yīng)并能夠維持患者對膦鹽治療的長期反應(yīng)性。一項(xiàng)來自日本的臨床研究證實(shí)，使用膦鹽聯(lián)合維生素D治療可以更好的早期預(yù)防大劑量GC的使用對患者骨密度的影響。提示膦鹽和維生素D的聯(lián)合治療阻斷了影響患者骨代謝的病理過程，增加了骨密度、減少了骨折風(fēng)險(xiǎn)，從多方面改善患者的骨質(zhì)疏松。

　　總之，從目前來看臨床對使用GC人群骨質(zhì)疏松的防治問題關(guān)注還明顯不足。需要強(qiáng)調(diào)的是，對上述人群基礎(chǔ)疾病的管理同樣非常重要，不同的基礎(chǔ)疾病對應(yīng)的骨損傷表現(xiàn)是不同的。此外，GC引起骨質(zhì)疏松的特點(diǎn)是骨丟失速度快，因此要重視防治，尤其是關(guān)注維生素D的水平。