2017年3月，第三代表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙？）獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CDFA）批準(zhǔn)，用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

　　隨著奧希替尼獲批，將很快用于臨床實(shí)踐治療當(dāng)中。為更為合理地采用奧希替尼治療、更好地發(fā)揮藥物治療作用，現(xiàn)整理并分享三例EGFR突變肺癌患者的實(shí)踐診療病例，同時(shí)邀請(qǐng)我國(guó)肺癌領(lǐng)域?qū)＜覐V東省人民醫(yī)院吳一龍教授與吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授加以點(diǎn)評(píng)。希望通過(guò)實(shí)踐與理論結(jié)合的形式，更好地規(guī)范NSCLC患者的臨床治療策略，惠及更多的肺癌患者。

　　實(shí)踐

　　病例

　　縱觀EGFR突變

　　NSCLC患者的全程診療

　　病例一

　　上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院簡(jiǎn)紅

　　病史簡(jiǎn)介

　　患者男性，65歲，上肺葉切除術(shù)術(shù)后。

　　早期治療

　　2010年4月體檢胸部CT示右肺上葉前段1.2cm小結(jié)節(jié)影，行電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）右上肺葉切除術(shù)，術(shù)后病理示：右上葉腺癌，侵臟層胸膜，pT2aN0M0，EGFR19del突變（+）。

　　2012年4月復(fù)查全身PET/CT提示右肺門(mén)及縱膈淋巴結(jié)FDG代謝異常增高。行VATS右胸膜粘連分解術(shù)+淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后病理示：轉(zhuǎn)移性腺癌，中分化，rT0N2M0，EGFR19del突變（+）。

　　2012年5起行同步放化療。同步放療方案為DT50Gy/25f；同步化療采用培美曲塞+卡鉑方案4個(gè)周期。

　　一線治療

　　2013年3月PET/CT提示多發(fā)淋巴結(jié)、骨FDG代謝增高，考慮肺癌轉(zhuǎn)移。診斷為支氣管肺腺癌，rT0N3M1，IV期（頸部淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移）。

　　2013年3月28日~2015年8月27日，給予TKI藥物吉非替尼治療。療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（SD），無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為28.5個(gè)月。

　　二線治療

　　2015年8月5日行超聲示右鎖骨上淋巴結(jié)（14×10mm），右腋窩淋巴結(jié)（20×15mm）；骨掃描（ECT）示右側(cè)髂骨，左側(cè)股骨粗隆和右側(cè)恥骨放射性略強(qiáng)伴骨質(zhì)密度異常，結(jié)合病史考慮骨轉(zhuǎn)移治療后腫瘤活性被抑制（提示治療有效）。

　　2015年8月13日行PET/CT示：右側(cè)新發(fā)腋窩腫大淋巴結(jié)（2.6×2.1cm）。行淋巴結(jié)穿刺活檢病理示腺癌?；驒z測(cè)結(jié)果為EGFRT790M突變（+）。

　　2015年9月起，采用奧希替尼治療。

　　患者持續(xù)奧希替尼治療，隨訪中療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR，影像學(xué)圖像見(jiàn)上圖），截至目前治療20個(gè)月，PFS尚未達(dá)到。

　　病例二

　　華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院陳元褚倩

　　病史簡(jiǎn)介

　　患者女性，57歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)左肺腫塊10天”前來(lái)就診。

　　影像學(xué)檢查及其他輔助檢查

　　外院胸部CT示左肺占位；腹部CT示單發(fā)肝轉(zhuǎn)移；ECT及核磁共振（MRI）提示第9胸椎轉(zhuǎn)移。就診后于2014年1月胸腔鏡下行左上肺結(jié)節(jié)活檢術(shù)，術(shù)后病理示左上肺低分化腺癌?；驒z測(cè)示：EGFR19del突變（+）。

　　診斷

　　左肺腺癌（T4NxM1，Ⅳ期，骨、肝轉(zhuǎn)移）。

　　初始治療

　　全身治療自2014年1月起給予吉非替尼。同時(shí)，給予唑來(lái)膦酸治療，預(yù)防骨相關(guān)事件（SRE）。

　　2014年10月，肝臟病灶穩(wěn)定，肺部病灶緩慢進(jìn)展，繼續(xù)TKI治療。

　　2014年12月，肺部、肝臟病灶增大，停止TKI治療，治療期間療效評(píng)價(jià)PR，PFS為12個(gè)月。

　　二線治療

　　于2015年1月~6月，給予培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗方案治療6個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)SD。后肺部病灶增大，肝臟病灶穩(wěn)定。

　　2015年6月，給予胸部病灶姑息性放療10Gy*4次。此時(shí)患者血壓升高降壓藥物控制欠佳，停用貝伐珠單抗與培美曲塞維持治療。

　　2015年8月，肝臟轉(zhuǎn)移灶明顯進(jìn)展。

　　三線治療

　　為進(jìn)一步尋找治療靶點(diǎn)，行肝轉(zhuǎn)移病灶穿刺活檢，病理提示轉(zhuǎn)移性腺癌，T790M突變陽(yáng)性。

　　2015年8月~2016年9月，給予奧希替尼治療，療效評(píng)價(jià)SD（影像學(xué)圖像見(jiàn)如下），PFS為13個(gè)月。

　　后續(xù)治療

　　2016年9月肝臟病灶進(jìn)展，2016年10月給予白蛋白紫杉醇化療治療。

　　病例三

　　第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院周向東

　　病史簡(jiǎn)介

　　患者女性，77歲。2013年6月因咳嗽、氣促就診，6月23日胸部CT示右上肺尖端不規(guī)則結(jié)節(jié)。

　　診斷

　　右上肺尖段腺癌并雙肺內(nèi)、右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移（T4NxM1b）。

　　一線治療

　　給予培美曲塞+卡鉑方案全身化療治療3個(gè)周期，因嚴(yán)重骨髓抑制未再行化療。

　　二線治療

　　2013年10月開(kāi)始服用吉非替尼，定期復(fù)查胸部CT未見(jiàn)進(jìn)展。

　　2015年7月，患者再次出現(xiàn)咳嗽，伴氣促、乏力等癥狀，行胸部CT見(jiàn)右側(cè)胸腔積液。

　　2015年8月30日，行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢，結(jié)果顯示T790M突變陽(yáng)性。

　　三線治療

　　2015年11月起，開(kāi)始給予奧希替尼治療。

　　截至目前，患者持續(xù)接受奧希替尼治療19個(gè)月，目前病情控制良好。

　　依據(jù)循證證據(jù)、參考診療實(shí)例，

　　論述NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)治療策略

　　聚焦肺癌全程精準(zhǔn)治療，

　　給患者帶來(lái)顯著的生存獲益

　　EGFR-TKI的發(fā)展歷程推動(dòng)著

　　肺癌診療進(jìn)入全程精準(zhǔn)治療的時(shí)代

　　自2003年，吉非替尼獲得FDA批準(zhǔn)成為首個(gè)EGFR突變NSCLC患者的TKI藥物以來(lái)，多個(gè)TKI藥物陸續(xù)得以面世。在這期間，臨床研究也在不斷開(kāi)展，IPASS研究等共九項(xiàng)臨床研究證實(shí)，TKI藥物能夠延緩NSCLC患者疾病進(jìn)展時(shí)間、安全性可控，是EGFR突變陽(yáng)性患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

　　晚期EGFR突變NSCLC患者

　　一代TKI耐藥后的治療選擇

　　TKI藥物即使為患者帶來(lái)良好的治療效果，仍不可避免出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，如何克服EGFR-TKI耐藥問(wèn)題也成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)。

　　在對(duì)一代EGFR-TKI藥物耐藥分子機(jī)制的研究當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)約60%耐藥患者會(huì)出現(xiàn)T790M突變。由此，針對(duì)這一基因突變研發(fā)藥物的第三代EGFR-TKI能夠選擇性針對(duì)EGFR基因敏感突變及T790M突變，特異性抑制EGFR19Del、L858R與T790M突變，同時(shí)一定程度避免EGFR野生型相關(guān)的不良反應(yīng)。

　　針對(duì)T790M耐藥突變的第三代TKI

　　奧希替尼的臨床研究數(shù)據(jù)逐步成熟

　　首先，奧希替尼用于NSCLC患者的AURAⅠ期研究顯示，奧希替尼治療經(jīng)TKI治療后進(jìn)展的T790M突變陽(yáng)性的NSCLC具有較高的活性。

　　隨后，兩項(xiàng)Ⅱ期AURA擴(kuò)展研究與AURA2研究顯示，既往接受過(guò)EGFR-TKI治療后出現(xiàn)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，為EGFR突變且疾病進(jìn)展時(shí)再次活檢經(jīng)中心檢測(cè)確認(rèn)為T(mén)790M突變陽(yáng)性的患者，奧希替尼（80mg/d）治療獲益較為一致，無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期分別為12.3個(gè)月和9.9個(gè)月。匯總分析顯示，奧希替尼治療后PFS為11.0個(gè)月。

　　去年公布的全球多中心Ⅲ期AURA3臨床研究結(jié)果進(jìn)一步對(duì)Ⅱ期研究給予了驗(yàn)證。該研究結(jié)果顯示，與培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)的雙藥化療方案相比，奧希替尼治療能夠顯著延長(zhǎng)患者PFS達(dá)2倍以上（10.1個(gè)月對(duì)4.4個(gè)月）；顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)70%[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.30，P<0.001]。

　　臨床實(shí)踐驗(yàn)證循證研究，

　　進(jìn)一步證實(shí)全程精準(zhǔn)策略的獲益

　　通過(guò)對(duì)既往循證研究數(shù)據(jù)的梳理，從標(biāo)準(zhǔn)的一線TKI治療到耐藥后針對(duì)新的基因突變繼續(xù)開(kāi)展治療，顯示出肺癌全程精準(zhǔn)治療策略為患者所帶來(lái)的顯著的生存獲益。

　　以上幾個(gè)病例中，經(jīng)TKI一線治療后發(fā)生進(jìn)展的NSCLC患者，二線及后線接受奧希替尼能夠獲得PFS的延長(zhǎng)，同時(shí)總生存（OS）也相應(yīng)獲得獲益，有一例患者經(jīng)過(guò)全程治療策略O(shè)S已經(jīng)超過(guò)6年。

　　這樣的臨床實(shí)踐診療過(guò)程進(jìn)一步印證了循證醫(yī)學(xué)研究中得出的結(jié)論，充分體現(xiàn)了肺癌精準(zhǔn)治療的理念與其為患者帶來(lái)的獲益，為肺癌診療增強(qiáng)了信心。

　　重視肺癌基因檢測(cè)，

　　給予耐藥患者精準(zhǔn)的治療選擇

　　第一代EGFR-TKI開(kāi)啟了晚期NSCLC的精準(zhǔn)治療時(shí)代，使EGFR敏感突變晚期NSCLC的中位生存時(shí)間延長(zhǎng)到3年，然而EGFR-TKI也不是萬(wàn)能的，隨著治療的進(jìn)行，耐藥不可避免的發(fā)生，克服耐藥成為永恒的主題。針對(duì)第一代TKI耐藥患者的分子分析發(fā)現(xiàn)，T790M突變是最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制。IMPRESS研究顯示T790M突變陰性的患者有從TKI聯(lián)合化療治療獲益的趨勢(shì)，而T790M突變陽(yáng)性的患者無(wú)從中獲益趨勢(shì)。AURA系列研究告訴我們，T790M突變的患者經(jīng)奧希替尼治療，能夠顯著延長(zhǎng)PFS，明顯降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，奧希替尼成為T(mén)KI治療進(jìn)展的NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療選擇，但前提是存在T790M突變。

　　由此，為了使EGFR-TKI治療獲益最大化，在發(fā)生第一代TKI治療耐藥后應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行再次活檢，明確基因突變情況，從而明確耐藥機(jī)制，根據(jù)耐藥機(jī)制精準(zhǔn)地選擇治療方案，實(shí)現(xiàn)對(duì)晚期NSCLC的全程精準(zhǔn)管理。

　　本次分享的三個(gè)病例在第一代TKI治療進(jìn)展后，都進(jìn)行了二次活檢和基因檢測(cè)，明確存在T790M突變，患者經(jīng)針對(duì)T790M突變的奧西替尼的治療，取得了生存獲益的最大化，體現(xiàn)了肺癌精準(zhǔn)治療的精髓與目的。

　　提高再活檢及突變基因檢測(cè)理念，

　　助力完善患者

　　隨著奧希替尼等新型TKI藥物獲得CFDA的批準(zhǔn)，將很快用于我國(guó)肺癌的臨床治療實(shí)踐當(dāng)中。而當(dāng)前，靶向藥物的合理應(yīng)用均基于基因突變結(jié)果，由此需要進(jìn)一步提高重視程度，提高我國(guó)肺癌患者二次活檢并基因檢測(cè)的概率。

　　同時(shí)，呼吁我國(guó)臨床醫(yī)生加強(qiáng)對(duì)T790M基因突變檢測(cè)的認(rèn)識(shí)，提高病理科等醫(yī)生的檢測(cè)與判讀技術(shù)。

　　通過(guò)對(duì)NSCLC患者基因狀態(tài)的再次檢測(cè)，有效地指導(dǎo)臨床對(duì)患者進(jìn)行更加精準(zhǔn)有效的治療。

　　通過(guò)本次對(duì)三例NSCLC病例實(shí)際診療過(guò)程的梳理、各位專(zhuān)家對(duì)肺癌精準(zhǔn)與全程策略的論述，將為我國(guó)肺癌臨床實(shí)踐帶來(lái)新的希望。其中，奧希替尼作為新型TKI藥物，在一代TKI藥物耐藥后發(fā)揮了強(qiáng)效作用，為NSCLC患者帶來(lái)新的治療選擇和手段。同時(shí)，為了讓有效藥物能夠得到及時(shí)、合理的應(yīng)用，臨床實(shí)踐過(guò)程中需要重視腫瘤基因突變檢測(cè)，重復(fù)活檢明確是否有突變靶點(diǎn)的出現(xiàn)，這也是促進(jìn)肺癌精準(zhǔn)治療的必要條件。相信通過(guò)奧希替尼在中國(guó)上市、進(jìn)入中國(guó)肺癌患者的臨床實(shí)踐，今后有更多NSCLC患者能夠從中獲益，從而延長(zhǎng)生存、提高生活質(zhì)量。繼而推動(dòng)我國(guó)肺癌靶向治療的發(fā)展，為中國(guó)肺癌診療水平的提高貢獻(xiàn)力量！