2017年3月，第三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙？）獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CDFA）批準，用于既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

　　隨著奧希替尼獲批，將很快用于臨床實踐治療當中。為更為合理地采用奧希替尼治療、更好地發(fā)揮藥物治療作用，現(xiàn)整理并分享三例EGFR突變肺癌患者的實踐診療病例，同時邀請我國肺癌領域?qū)＜覐V東省人民醫(yī)院吳一龍教授與吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授加以點評。希望通過實踐與理論結(jié)合的形式，更好地規(guī)范NSCLC患者的臨床治療策略，惠及更多的肺癌患者。

　　實踐

　　病例

　　縱觀EGFR突變

　　NSCLC患者的全程診療

　　病例一

　　上海交通大學附屬胸科醫(yī)院簡紅

　　病史簡介

　　患者男性，65歲，上肺葉切除術術后。

　　早期治療

　　2010年4月體檢胸部CT示右肺上葉前段1.2cm小結(jié)節(jié)影，行電視輔助胸腔鏡手術（VATS）右上肺葉切除術，術后病理示：右上葉腺癌，侵臟層胸膜，pT2aN0M0，EGFR19del突變（+）。

　　2012年4月復查全身PET/CT提示右肺門及縱膈淋巴結(jié)FDG代謝異常增高。行VATS右胸膜粘連分解術+淋巴結(jié)活檢術，術后病理示：轉(zhuǎn)移性腺癌，中分化，rT0N2M0，EGFR19del突變（+）。

　　2012年5起行同步放化療。同步放療方案為DT50Gy/25f；同步化療采用培美曲塞+卡鉑方案4個周期。

　　一線治療

　　2013年3月PET/CT提示多發(fā)淋巴結(jié)、骨FDG代謝增高，考慮肺癌轉(zhuǎn)移。診斷為支氣管肺腺癌，rT0N3M1，IV期（頸部淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移）。

　　2013年3月28日~2015年8月27日，給予TKI藥物吉非替尼治療。療效評價為疾病穩(wěn)定（SD），無進展生存期（PFS）為28.5個月。

　　二線治療

　　2015年8月5日行超聲示右鎖骨上淋巴結(jié)（14×10mm），右腋窩淋巴結(jié)（20×15mm）；骨掃描（ECT）示右側(cè)髂骨，左側(cè)股骨粗隆和右側(cè)恥骨放射性略強伴骨質(zhì)密度異常，結(jié)合病史考慮骨轉(zhuǎn)移治療后腫瘤活性被抑制（提示治療有效）。

　　2015年8月13日行PET/CT示：右側(cè)新發(fā)腋窩腫大淋巴結(jié)（2.6×2.1cm）。行淋巴結(jié)穿刺活檢病理示腺癌?；驒z測結(jié)果為EGFRT790M突變（+）。

　　2015年9月起，采用奧希替尼治療。

　　患者持續(xù)奧希替尼治療，隨訪中療效評價為部分緩解（PR，影像學圖像見上圖），截至目前治療20個月，PFS尚未達到。

　　病例二

　　華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院陳元褚倩

　　病史簡介

　　患者女性，57歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)左肺腫塊10天”前來就診。

　　影像學檢查及其他輔助檢查

　　外院胸部CT示左肺占位；腹部CT示單發(fā)肝轉(zhuǎn)移；ECT及核磁共振（MRI）提示第9胸椎轉(zhuǎn)移。就診后于2014年1月胸腔鏡下行左上肺結(jié)節(jié)活檢術，術后病理示左上肺低分化腺癌?；驒z測示：EGFR19del突變（+）。

　　診斷

　　左肺腺癌（T4NxM1，Ⅳ期，骨、肝轉(zhuǎn)移）。

　　初始治療

　　全身治療自2014年1月起給予吉非替尼。同時，給予唑來膦酸治療，預防骨相關事件（SRE）。

　　2014年10月，肝臟病灶穩(wěn)定，肺部病灶緩慢進展，繼續(xù)TKI治療。

　　2014年12月，肺部、肝臟病灶增大，停止TKI治療，治療期間療效評價PR，PFS為12個月。

　　二線治療

　　于2015年1月~6月，給予培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗方案治療6個周期，療效評價SD。后肺部病灶增大，肝臟病灶穩(wěn)定。

　　2015年6月，給予胸部病灶姑息性放療10Gy*4次。此時患者血壓升高降壓藥物控制欠佳，停用貝伐珠單抗與培美曲塞維持治療。

　　2015年8月，肝臟轉(zhuǎn)移灶明顯進展。

　　三線治療

　　為進一步尋找治療靶點，行肝轉(zhuǎn)移病灶穿刺活檢，病理提示轉(zhuǎn)移性腺癌，T790M突變陽性。

　　2015年8月~2016年9月，給予奧希替尼治療，療效評價SD（影像學圖像見如下），PFS為13個月。

　　后續(xù)治療

　　2016年9月肝臟病灶進展，2016年10月給予白蛋白紫杉醇化療治療。

　　病例三

　　第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院周向東

　　病史簡介

　　患者女性，77歲。2013年6月因咳嗽、氣促就診，6月23日胸部CT示右上肺尖端不規(guī)則結(jié)節(jié)。

　　診斷

　　右上肺尖段腺癌并雙肺內(nèi)、右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移（T4NxM1b）。

　　一線治療

　　給予培美曲塞+卡鉑方案全身化療治療3個周期，因嚴重骨髓抑制未再行化療。

　　二線治療

　　2013年10月開始服用吉非替尼，定期復查胸部CT未見進展。

　　2015年7月，患者再次出現(xiàn)咳嗽，伴氣促、乏力等癥狀，行胸部CT見右側(cè)胸腔積液。

　　2015年8月30日，行CT引導下經(jīng)皮穿刺活檢，結(jié)果顯示T790M突變陽性。

　　三線治療

　　2015年11月起，開始給予奧希替尼治療。

　　截至目前，患者持續(xù)接受奧希替尼治療19個月，目前病情控制良好。

　　依據(jù)循證證據(jù)、參考診療實例，

　　論述NSCLC患者標準治療策略

　　聚焦肺癌全程精準治療，

　　給患者帶來顯著的生存獲益

　　EGFR-TKI的發(fā)展歷程推動著

　　肺癌診療進入全程精準治療的時代

　　自2003年，吉非替尼獲得FDA批準成為首個EGFR突變NSCLC患者的TKI藥物以來，多個TKI藥物陸續(xù)得以面世。在這期間，臨床研究也在不斷開展，IPASS研究等共九項臨床研究證實，TKI藥物能夠延緩NSCLC患者疾病進展時間、安全性可控，是EGFR突變陽性患者一線治療的標準方案。

　　晚期EGFR突變NSCLC患者

　　一代TKI耐藥后的治療選擇

　　TKI藥物即使為患者帶來良好的治療效果，仍不可避免出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，如何克服EGFR-TKI耐藥問題也成為近年來的研究熱點與難點。

　　在對一代EGFR-TKI藥物耐藥分子機制的研究當中，發(fā)現(xiàn)約60%耐藥患者會出現(xiàn)T790M突變。由此，針對這一基因突變研發(fā)藥物的第三代EGFR-TKI能夠選擇性針對EGFR基因敏感突變及T790M突變，特異性抑制EGFR19Del、L858R與T790M突變，同時一定程度避免EGFR野生型相關的不良反應。

　　針對T790M耐藥突變的第三代TKI

　　奧希替尼的臨床研究數(shù)據(jù)逐步成熟

　　首先，奧希替尼用于NSCLC患者的AURAⅠ期研究顯示，奧希替尼治療經(jīng)TKI治療后進展的T790M突變陽性的NSCLC具有較高的活性。

　　隨后，兩項Ⅱ期AURA擴展研究與AURA2研究顯示，既往接受過EGFR-TKI治療后出現(xiàn)進展或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，為EGFR突變且疾病進展時再次活檢經(jīng)中心檢測確認為T790M突變陽性的患者，奧希替尼（80mg/d）治療獲益較為一致，無進展生存（PFS）期分別為12.3個月和9.9個月。匯總分析顯示，奧希替尼治療后PFS為11.0個月。

　　去年公布的全球多中心Ⅲ期AURA3臨床研究結(jié)果進一步對Ⅱ期研究給予了驗證。該研究結(jié)果顯示，與培美曲塞聯(lián)合鉑類的雙藥化療方案相比，奧希替尼治療能夠顯著延長患者PFS達2倍以上（10.1個月對4.4個月）；顯著降低疾病進展風險達70%[風險比（HR）=0.30，P<0.001]。

　　臨床實踐驗證循證研究，

　　進一步證實全程精準策略的獲益

　　通過對既往循證研究數(shù)據(jù)的梳理，從標準的一線TKI治療到耐藥后針對新的基因突變繼續(xù)開展治療，顯示出肺癌全程精準治療策略為患者所帶來的顯著的生存獲益。

　　以上幾個病例中，經(jīng)TKI一線治療后發(fā)生進展的NSCLC患者，二線及后線接受奧希替尼能夠獲得PFS的延長，同時總生存（OS）也相應獲得獲益，有一例患者經(jīng)過全程治療策略OS已經(jīng)超過6年。

　　這樣的臨床實踐診療過程進一步印證了循證醫(yī)學研究中得出的結(jié)論，充分體現(xiàn)了肺癌精準治療的理念與其為患者帶來的獲益，為肺癌診療增強了信心。

　　重視肺癌基因檢測，

　　給予耐藥患者精準的治療選擇

　　第一代EGFR-TKI開啟了晚期NSCLC的精準治療時代，使EGFR敏感突變晚期NSCLC的中位生存時間延長到3年，然而EGFR-TKI也不是萬能的，隨著治療的進行，耐藥不可避免的發(fā)生，克服耐藥成為永恒的主題。針對第一代TKI耐藥患者的分子分析發(fā)現(xiàn)，T790M突變是最常見的耐藥機制。IMPRESS研究顯示T790M突變陰性的患者有從TKI聯(lián)合化療治療獲益的趨勢，而T790M突變陽性的患者無從中獲益趨勢。AURA系列研究告訴我們，T790M突變的患者經(jīng)奧希替尼治療，能夠顯著延長PFS，明顯降低疾病進展風險，奧希替尼成為TKI治療進展的NSCLC的標準二線治療選擇，但前提是存在T790M突變。

　　由此，為了使EGFR-TKI治療獲益最大化，在發(fā)生第一代TKI治療耐藥后應對患者進行再次活檢，明確基因突變情況，從而明確耐藥機制，根據(jù)耐藥機制精準地選擇治療方案，實現(xiàn)對晚期NSCLC的全程精準管理。

　　本次分享的三個病例在第一代TKI治療進展后，都進行了二次活檢和基因檢測，明確存在T790M突變，患者經(jīng)針對T790M突變的奧西替尼的治療，取得了生存獲益的最大化，體現(xiàn)了肺癌精準治療的精髓與目的。

　　提高再活檢及突變基因檢測理念，

　　助力完善患者

　　隨著奧希替尼等新型TKI藥物獲得CFDA的批準，將很快用于我國肺癌的臨床治療實踐當中。而當前，靶向藥物的合理應用均基于基因突變結(jié)果，由此需要進一步提高重視程度，提高我國肺癌患者二次活檢并基因檢測的概率。

　　同時，呼吁我國臨床醫(yī)生加強對T790M基因突變檢測的認識，提高病理科等醫(yī)生的檢測與判讀技術。

　　通過對NSCLC患者基因狀態(tài)的再次檢測，有效地指導臨床對患者進行更加精準有效的治療。

　　通過本次對三例NSCLC病例實際診療過程的梳理、各位專家對肺癌精準與全程策略的論述，將為我國肺癌臨床實踐帶來新的希望。其中，奧希替尼作為新型TKI藥物，在一代TKI藥物耐藥后發(fā)揮了強效作用，為NSCLC患者帶來新的治療選擇和手段。同時，為了讓有效藥物能夠得到及時、合理的應用，臨床實踐過程中需要重視腫瘤基因突變檢測，重復活檢明確是否有突變靶點的出現(xiàn)，這也是促進肺癌精準治療的必要條件。相信通過奧希替尼在中國上市、進入中國肺癌患者的臨床實踐，今后有更多NSCLC患者能夠從中獲益，從而延長生存、提高生活質(zhì)量。繼而推動我國肺癌靶向治療的發(fā)展，為中國肺癌診療水平的提高貢獻力量！