SPIRE試驗：小小抗體令新藥研發(fā)功虧一簣|ACC2017

　　最新公布于ACC2017科學(xué)年會的SPIRE系列試驗數(shù)據(jù)（同步發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）顯示，很多受試者在使用PCSK9抑制劑bococizumab治療期間體內(nèi)出現(xiàn)了抗藥物抗體，而且該藥的降脂效果明顯減弱。

　　此前，藥企已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了bococizumab治療期間的免疫原性問題，并終止了SPIRE1與2試驗。

　　另一方面，最新數(shù)據(jù)分析顯示alirocumab治療并未受到免疫原性問題的困擾，evolocumab可能也是如此。報告者稱，出現(xiàn)這一差異的原因可能在于bococizumab是部分鼠源性單克隆抗體，而后兩者則是完全人體化的單克隆抗體。

　　在SPIRE2試驗中，bococizumab降低了LDL-C水平較高（＞100mg/dl）患者的心血管事件風(fēng)險（P=0.02），隨訪12個月；但是該藥在SPIRE1試驗中并未減少受試者（包括LDL-C＞70mg/dl者）的心血管事件，隨訪7個月。

　　在整個bococizumab項目中，接受bococizumab治療的患者中48%產(chǎn)生了抗藥抗體，29%產(chǎn)生中和抗體。研究者稱，這減弱了該藥在部分患者中的降脂效果。即便是在沒有產(chǎn)生抗體的bococizumab治療者中，該藥的療效也存在較大的差異。

　　SPIRE1及2試驗的主要作者稱，雖然患者治療后產(chǎn)生了抗藥抗體，但bococizumab依然降低了高?；颊叩男难茱L(fēng)險（21%），LDL-C降幅最大者的獲益也最大，有力的證實了“LDL-C越低越好”這一觀點。在無免疫問題的個體中，bococizumab的療效存在廣泛差異，evolocumab與alirocumab是否也存在這一問題尚待研究。

　　bococizumab治療中的個體差異

　　1及2試驗中的不良事件及實驗室測量值

　　Alirocumab抗體數(shù)據(jù)

　　最新的alirocumab數(shù)據(jù)也公布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，相關(guān)作者EliRoth表示，PCSK9單克隆抗體是降脂領(lǐng)域30年來最重要的研究發(fā)現(xiàn)。為此他們就alirocumab數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，以證明并非此類藥物都會面臨免疫原性問題。

　　該分析共入選10項試驗，涉及4747例患者，其中3039例接受活性藥物治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組5.1%的患者產(chǎn)生了抗藥抗體，安慰劑組1.0%產(chǎn)生抗體。受試者治療時程不同，最長可達(dá)78周。

　　治療組和對照組各有1.4%和0.2%存在持續(xù)性抗藥抗體（12周內(nèi)2次或多次取樣）；治療組1.3%患者產(chǎn)生中和抗體。Roth教授表示，抗藥抗體是人體對外源蛋白產(chǎn)生的正常反應(yīng)，不一定會影響藥物與靶點的結(jié)合，而中和抗體則能夠與藥物分子上的靶點結(jié)合位點相結(jié)合，影響藥效的可能性更大。但是最新的alirocumab數(shù)據(jù)顯示，患者產(chǎn)生中和抗體后LDL-C依然持續(xù)降低。產(chǎn)生抗藥抗體者更易發(fā)生注射部位反應(yīng)。

　　Roth總結(jié)道，他們認(rèn)為患者經(jīng)alirocumab治療后產(chǎn)生的抗體不會影響藥效，但是由于患者數(shù)量較少，所以結(jié)論還需在大型試驗中進(jìn)行確認(rèn)。來自紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的JeffreySBerger也認(rèn)為，雖然alirocumab相關(guān)數(shù)據(jù)非常及時且令人欣慰，但是的確需要大型試驗的證實。而bococizumab報告的聯(lián)合作者StevenNissen表示，evolocumab的免疫原性問題似乎少于alirocumab，F(xiàn)OURIER試驗中幾乎沒有任何類似的問題。Roth認(rèn)為不同研究所用的評估方法不一，所以不應(yīng)對同類藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較。