伊布替尼（ibrutinib）是一種有效的口服布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，單藥抗套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）活性好，毒性小。本文將就BTK抑制劑伊布替尼在MCL治療中的進(jìn)展作一總結(jié)。

　　MCL是一種惡性程度高、病理組織學(xué)形態(tài)多樣、預(yù)后不良的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，好發(fā)于中老年男性，中位發(fā)病年齡60～65歲，多數(shù)患者診斷時為Ⅲ～Ⅳ期。該病易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，目前缺少標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。近年來，隨著對MCL的病理及發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識，一些新靶向藥物在體內(nèi)外研究中顯示出抗MCL作用，臨床上新的靶向治療藥物也逐漸出現(xiàn)，其中最具有吸引力的藥物就是伊布替尼。

　　伊布替尼

　　作用機(jī)制

　　伊布替尼是一個高效、高選擇性的小分子BTK抑制劑，主要結(jié)合BTK活性位點(diǎn)Cys-481，抑制Tyr-223自身磷酸化，使BTK不能完全活化，影響其功能的正常進(jìn)行。BTK在MCL中高表達(dá)，伊布替尼主要通過抑制BTK活性發(fā)揮作用，同時可減少抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-xl、Mcl-l的表達(dá)，共同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究顯示，該藥可以增加MCL患者外周血CD19+、CD5+，降低Ki-67、pERK、CD38、CXCR4數(shù)量，減少趨化因子pBTK、pPLCr2、pATK及細(xì)胞因子ni-10、CCL3、CCL4、TNF的分泌，抑制趨化因子CXCIJ2、CXCL13的粘附及遷移暡。最近，一項體外試驗(yàn)也顯示BCR抑制劑通過降低自分泌因子、TNF等分泌，抑制MCL細(xì)胞與人骨髓基質(zhì)細(xì)胞的粘附。上述機(jī)制各自發(fā)揮作用，共同阻礙MCL細(xì)胞生長促進(jìn)其凋亡。

　　藥代動力學(xué)

　　伊布替尼在口服給藥1~2小時達(dá)到最大血藥濃度。體外試驗(yàn)中，與人血漿蛋白的可逆性結(jié)合率約97%。伊布替尼藥物濃度呈劑量和時間依賴性，在血漿中短暫存在后迅速被清除，限制了脫靶后的效應(yīng)時間。另外，伊布替尼主要經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素酶P450（CYP3A和微量的CYP2D6）代謝，與CYP3A抑制劑合用時，其暴露量將會明顯增加，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用。若兩藥必須同時使用時，應(yīng)適當(dāng)減少伊布替尼的劑量。伊布替尼的體內(nèi)消除半衰期為4~6個小時，消除情況幾乎不受年齡、性別等因素的影響。伊布替尼代謝后主要通過糞便排出體外，腎臟清除不明顯。

　　伊布替尼治療MCL的療效

　　單藥療效數(shù)據(jù)

　　美國Advani等首先發(fā)起了伊布替尼在MCL患者中的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，共納入56例患者，其中包括MCL、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBLC）、濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL/SLL）及Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）。結(jié)果顯示，伊布替尼治療多種B細(xì)胞NHL均有效，特別是對于MCL患者療效顯著。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、肌痛、咳嗽、水腫等Ⅰ/Ⅱ級不良反應(yīng)，大多為自限性的。Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)少見且與劑量相關(guān)性不大，未觀察到累積毒性。

　　基于1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，美國MD安德森癌癥中心開展的2期臨床試驗(yàn)納入111例復(fù)發(fā)/難治MCL患者并給予伊布替尼單藥治療，結(jié)果顯示，中位隨訪15.3個月，ORR為68%，PFS時間為13.9個月，隨著治療時間的延長，ORR升高。療效與是否接受過硼替佐米治療和高危因素?zé)o關(guān)，疾病進(jìn)展多與伊布替尼中斷有關(guān)，主要不良反應(yīng)為腹瀉、疲乏、惡心等。該研究表明，對于難治/復(fù)發(fā)性MCL，伊布替尼不僅耐受良好，還可達(dá)到持續(xù)反應(yīng)，獲得較高的ORR。

　　總之，伊布替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)MCL患者顯示出持久療效，不良反應(yīng)較輕微?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，F(xiàn)DA在2013年11月批準(zhǔn)伊布替尼作為治療至少接受1次化療的難治/復(fù)發(fā)性MCL的一項突破性藥物。

　　聯(lián)合其他方案的療效數(shù)據(jù)

　　除單藥療效評估試驗(yàn)以外，研究人員也逐漸開始探討伊布替尼與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療初治MCL和復(fù)發(fā)/難治性MCL患者的臨床活性。

　　Blum等探討了伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗R+苯達(dá)莫斯汀B（R-B）治療NHL（DLBCL、MCL、FL）的單組1期臨床研究，納入11例患者，在標(biāo)準(zhǔn)R-B方案的基礎(chǔ)上給予280mg/d、560mg/d伊布替尼，28天為1療程，6個周期后反應(yīng)者繼續(xù)接受伊布替尼單藥治療。分析時，3例MCL患者中2例達(dá)完全緩解，1例達(dá)部分緩解，ORR為100%。最常見的不良反應(yīng)是嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少（64%）。該研究表明，伊布替尼的加入未增加R-B治療方案的毒性，安全性較高。

　　此外，Maddocks等報道了Ⅰ/Ⅰb期臨床試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)，17例MCL患者的ORR為94%，完全緩解率達(dá)74%。不良反應(yīng)主要為淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及皮疹。研究推薦該藥與R-B聯(lián)合方案中的使用劑量為560mg/d。

　　另外一項非隨機(jī)Ⅰb期試驗(yàn)探討了伊布替尼聯(lián)合傳統(tǒng)R-CHOP（利妥昔單抗R，環(huán)磷酰胺CTX，阿霉素ADM，長春新堿VCR，潑尼松PDN）方案的有效性。試驗(yàn)包含2個階段：第1階段包括17例初治NHL，其中MCL5例，在標(biāo)準(zhǔn)劑量的R-CHOP治療劑量下分別給予遞增劑量的伊布替尼；第2階段為16例初治DLBCL，分別給予標(biāo)準(zhǔn)劑量R-CHOP及560mg/d的伊布替尼；21d為1個周期。結(jié)果顯示，ORR91%，完全緩解率70%。最常見的Ⅲ級以上不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少及貧血。該試驗(yàn)還顯示，長春新堿與伊布替尼并沒有影響彼此的藥代動力學(xué)。伊布替尼的加入沒有增加原方案的毒性，試驗(yàn)?zāi)褪芰己?，推薦R-CHOP聯(lián)合用藥的伊布替尼的劑量為560mg/d。

　　此外，研究人員也評估了伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/難治MCL的活性，50例患者接受治療。中位隨訪16.5個月，ORR達(dá)88%，10%的患者由于不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷。

　　其他數(shù)據(jù)

　　Dreyling等報道了一項對比伊布替尼和替西羅莫司治療復(fù)發(fā)/難治MCL的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該研究納入280例先前接受過1次或多次包含利妥昔單抗治療的復(fù)發(fā)/難治MCL患者，按照1：1隨機(jī)給予伊布替尼或替西羅莫司治療。結(jié)果顯示，伊布替尼組中位PFS為14.6個月，而對照組為6.2個月，耐受性也優(yōu)于對照組，3級或以上由治療誘發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，因不良反應(yīng)治療中斷率也要低于對照組。

　　基于上述單藥、聯(lián)合方案以及其他療效數(shù)據(jù)，目前對于單藥長期安全性及有效性的Ⅲb期臨床試驗(yàn)、聯(lián)合R-B的Ⅲ期臨床試驗(yàn)、聯(lián)合利妥昔單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)、單藥伊布替尼與替西羅莫司的Ⅲ期對照試驗(yàn)等均在籌備或進(jìn)行當(dāng)中。

　　總結(jié)與展望

　　MCL是一種難治、易復(fù)發(fā)的惡性血液腫瘤，多數(shù)為老年患者，傳統(tǒng)化療耐受性差。新興的BTK抑制劑伊布替尼通過不可逆地與BTK的ATP結(jié)合區(qū)域Cys-481相結(jié)合抑制BCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，已經(jīng)成為治療包括MCL在內(nèi)的B細(xì)胞惡性腫瘤的一個新靶點(diǎn)。該藥耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是血液腫瘤治療方法的重大進(jìn)步，其靶向治療效果給患者帶來極大的鼓舞。FDA對伊布替尼治療難治復(fù)發(fā)的MCL患者的批準(zhǔn)更具有里程碑意義。

　　如何將這類BTK抑制劑與化療更好的結(jié)合，用于初治或復(fù)發(fā)/難治性MCL患者，使患者OS更為延長，仍然需要更多的研究來優(yōu)化。我們相信，也許不遠(yuǎn)的將來，伊布替尼單藥或與其他方案的聯(lián)合會使這一難治性疾病得到更深更持久的緩解，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量。