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如何治療苯二氮?依賴（上）：了解苯二氮?

2017-03-28 來源：醫(yī)脈通精神科  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：曾用于定義物質(zhì)使用相關(guān)障礙的術(shù)語很多，包括「成癮」、「濫用」（DSM-IV）、「有害使用」（ICD-10）及「依賴」等。

　　苯二氮？類藥物依賴在臨床中相當(dāng)常見。3月23日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的綜述中，德國慕尼黑大學(xué)MichaelSoyka博士對這一臨床現(xiàn)象進行了回顧，并給出了治療建議。以下為上半部分，即苯二氮？類藥物的藥理學(xué)特征、臨床使用及副作用。

　　物質(zhì)使用障礙概述

　　曾用于定義物質(zhì)使用相關(guān)障礙的術(shù)語很多，包括「成癮」、「濫用」（DSM-IV）、「有害使用」（ICD-10）及「依賴」等。長期攝入一種藥物可導(dǎo)致藥效的耐受（如中毒所需劑量提高或使用者體驗下降等）及軀體依賴。具體來看：

　　「成癮」表現(xiàn)為強迫性地尋求藥物，或?qū)σ环N藥物的強烈愿望，而不顧上述行為可能帶來的嚴(yán)重軀體及社會后果。

　　濫用和有害使用分別基于藥物使用所帶來的種種軀體及心理后果。

　　依賴的定義基于一組軀體、心理及行為癥狀。根據(jù)ICD-10，如果在前一年滿足以下≥3個標(biāo)準(zhǔn)，即可被視為依賴，包括針對用藥的強烈的渴望或沖動、難以控制用藥、戒斷癥狀、耐受證據(jù)、忽略其他快樂及興趣、明知有害后果的情況下持續(xù)用藥。

　　DSM-5已刪除了濫用及依賴的分類學(xué)界線，采用11條標(biāo)準(zhǔn)將患者分為輕度（滿足2-3條）至重度（滿足6條及以上）。

　　物質(zhì)使用障礙的關(guān)鍵要素包括用藥劑量增加、耐受及尋求藥效、失控。上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和定義適用于所有種類的濫用藥物，包括苯二氮？類藥物等處方藥。然而，非精神障礙個體使用藥物主要是出于娛樂消遣的目的，上述標(biāo)準(zhǔn)對于這一群體可能更適用；而對于精神障礙個體，該標(biāo)準(zhǔn)可能不太適用，甚至可能造成問題。

　　了解苯二氮？

　　藥理學(xué)特征

　　第一種獲批進入臨床實踐的苯二氮？類藥物為氯氮？，該藥于上世紀(jì)六十年代上市。今天，市面上約有35種苯二氮？類衍生物，其中21種在全球范圍內(nèi)獲得批準(zhǔn)。這些藥物均可特異性結(jié)合γ-氨基丁酸（GABA）A型（GABAA）受體，升高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA與受體的親和力。

　　GABA與GABAA受體親和力的升高可增加氯離子通道的開放頻率，進而升高GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制效應(yīng)。因此，苯二氮？類藥物并不直接激動受體。GABAA受體由很多亞單位構(gòu)成（α1-α6，β1-β3，γ1-γ3）及變體，而助眠藥主要結(jié)合α1亞單位。GABAA受體的功能可通過PET掃描加以測量。

　　基于藥理學(xué)特征，我們難以明確劃分哪些苯二氮？的抗焦慮效果更強，哪些助眠效果更強；但無論如何，苯二氮？已經(jīng)完全取代了巴比妥類藥物等安全性較差的助眠藥物。苯二氮？類藥物吸收良好，與蛋白質(zhì)的結(jié)合率高，主要通過兩條通路代謝：葡萄糖醛酸化結(jié)合及微粒體氧化。一些苯二氮？類藥物已經(jīng)具有羥基（如奧沙西泮及勞拉西泮），進而直接經(jīng)由葡萄糖醛酸化代謝，此類苯二氮？的半衰期往往較短；然而，大部分苯二氮？類藥物在葡萄糖醛酸化之前須經(jīng)歷去甲基化或氧化過程，半衰期也相應(yīng)較長，在體內(nèi)蓄積的風(fēng)險較高。

　　很多苯二氮？的代謝產(chǎn)物具有藥理學(xué)活性。下表為主要苯二氮？類藥物及其相關(guān)代謝產(chǎn)物的半衰期。短效苯二氮？主要用作助眠藥（如三唑侖），而長效苯二氮？（如地西泮及氯硝西泮）常用作抗焦慮或抗癲癇藥物。一些證據(jù)顯示，半衰期較短的苯二氮？更容易產(chǎn)生依賴。此外，苯二氮？還可增強阿片類藥物的鎮(zhèn)靜效應(yīng)。

　　臨床使用

　　基于臨床效應(yīng)的不同，苯二氮？類藥物可分為抗焦慮藥及助眠藥。然而從原則上看，苯二氮？均具有抗焦慮、助眠、肌松、抗驚厥、致遺忘的作用，可作為鎮(zhèn)靜劑及治療包括酒精戒斷在內(nèi)的戒斷癥狀。

　　短期（2-4周）使用時，苯二氮？相對比較安全；然而一旦超出這一時間范圍，其安全性仍有待確認(rèn)。證據(jù)表明，使用苯二氮？超過1個月的患者中，近一半產(chǎn)生了藥物依賴。苯二氮？單藥過量導(dǎo)致中毒致死的風(fēng)險較低。

　　副作用

　　苯二氮？類藥物的主要缺點及劑量依賴性副作用包括困倦、萎靡、疲乏、過度鎮(zhèn)靜、呆滯、次日的宿醉效應(yīng)、注意力及維持注意力受損、依賴潛力、停藥后癥狀反跳（如原有疾病再度出現(xiàn)，通常是睡眠障礙）、肌張力低下及共濟失調(diào)。苯二氮？類藥物可顯著損害駕駛能力，升高交通事故風(fēng)險；跌倒及骨折風(fēng)險同樣顯著升高。

　　重癥肌無力、共濟失調(diào)、睡眠呼吸暫停綜合征、慢性呼吸功能衰竭、脊髓小腦共濟失調(diào)、閉角型青光眼、中樞神經(jīng)抑制劑急性中毒者不應(yīng)使用苯二氮？類藥物。反常反應(yīng)（paradoxicalreactions）在使用苯二氮？的65歲以上老年人中并不鮮見，精神運動性遲滯及認(rèn)知紊亂（記憶力下降、難以注意及集中注意力等）也可能發(fā)生。

　　此類藥物不建議用于治療老年個體的失眠、激越或譫妄，如需使用，則應(yīng)限制在短期內(nèi)應(yīng)用；其遺忘效應(yīng)可能導(dǎo)致記憶「缺口」，尤其是在高劑量下。至于長期使用苯二氮？是否與腦萎縮及癡呆相關(guān)，目前尚存爭議。

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