隨著對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)以及靶向藥物的發(fā)展，越來越多的新藥逐步被批準(zhǔn)應(yīng)用于CLL的治療和臨床研究中。本文將詳細(xì)討論布魯頓釀氨酸激酶抑制劑（伊布替尼）在這種疾病中的臨床應(yīng)用。

　　CLL是一種淋巴細(xì)胞克隆性增殖的腫瘤性疾病，淋巴細(xì)胞在骨髓、淋巴結(jié)，血液，脾臟、肝臟及其他器官聚集。大多數(shù)病例為B細(xì)胞的克隆性增殖（即B-CLL），極少數(shù)為T細(xì)胞表型（即T-CLL）。

　　BCR信號(hào)通路與BTK抑制劑Ibrutinib

　　BCR由膜表面免疫球蛋白（SmIg）和CD79a/CD79b異源二聚體組成，SmIg能夠識(shí)別、結(jié)合抗原，CD79a/CD79b則參與信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，是CLL細(xì)胞生存的驅(qū)動(dòng)因素。

　　布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase，BTK）是BCR通路的關(guān)鍵酶，屬于非受體型酪氨酸激酶Tec家族，其表達(dá)于造血細(xì)胞中，尤其是B細(xì)胞，在T細(xì)胞或正常漿細(xì)胞中不表達(dá)。BTK在B細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，幫助促進(jìn)CLL細(xì)胞的生存和增殖。

　　Ibrutinib（伊布替尼）是第一個(gè)針對(duì)BTK的共價(jià)激酶抑制劑，通過與靶蛋白BTK活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基（Cys-481）選擇性地結(jié)合形成共價(jià)鍵，高效、高選擇性、不可逆地抑制BTK激酶及其下游的信號(hào)通路。研究發(fā)現(xiàn)伊布替尼可抑制B細(xì)胞受體下游的磷脂酶C-γ2（PLC-γ2）和細(xì)胞外相關(guān)激酶1/2（ERΚ）的磷酸化，下調(diào)NF-κB信號(hào)通路，并顯著抑制CLL腫瘤細(xì)胞活化、增殖和遷移。

　　具體的作用機(jī)制包括：①抑制NF-κB，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡；②抑制整合素，抑制細(xì)胞的黏附功能；③抑制細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，如CXCR4、CXCR5，阻斷與組織微環(huán)境的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，阻止細(xì)胞遷移或歸巢，同時(shí)還能促使淋巴結(jié)中的腫瘤細(xì)胞向外周血轉(zhuǎn)移，從而失去腫瘤細(xì)胞賴以生存的微環(huán)境。

　　伊布替尼在CLL中的臨床研究及應(yīng)用

　　伊布替尼在治療復(fù)發(fā)/難治性CLL和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（[SLL]，包括高危臨床和遺傳學(xué)特征）時(shí)顯示出高緩解率。早期發(fā)表于NEJM上的一項(xiàng)Ib/Ⅱ期研究顯示，分別使用每日一次420mg或840mg的伊布替尼治療復(fù)發(fā)/難治性CLL，總反應(yīng)率（ORR）均71%，部分緩解率（PR）分別為20%和15%。隨訪26個(gè)月，預(yù)計(jì)無進(jìn)展生存率（PFS）和總生存率（OS）分別為75%和83%。療效與治療前的臨床和遺傳學(xué)危險(xiǎn)因素包括疾病晚期、既往接受方案數(shù)及17p-等均無關(guān)。伴p53缺失患者的26個(gè)月時(shí)的預(yù)計(jì)PFS和OS顯著優(yōu)于先前接受過的其他治療；更驚奇的是，傳統(tǒng)治療預(yù)后差的U-IGHV者較突變者起效更快、療效更好，與既往基礎(chǔ)研究一致，這進(jìn)一步證明了BCR通路在U-IGHVCLL發(fā)病中發(fā)揮更重要的作用。治療過程中不良反應(yīng)較少，主要為1/2級(jí)一過性腹瀉、疲乏和呼吸道感染等。

　　Byrd等報(bào)道了一項(xiàng)納入116例年齡超過65歲的CLL患者經(jīng)伊布替尼治療后的試驗(yàn)結(jié)果。受試者包括31例初治患者、61例復(fù)發(fā)/難治患者和24例伴高危因素的患者，中位隨訪時(shí)間分別為16.6、17.3和10.3個(gè)月，ORR分別為71%、67%和50%。初治和復(fù)發(fā)/難治患者22個(gè)月的PFS分別為96%和76%，OS分別為96%和85%。

　　另外，一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)化的Ⅲ期試驗(yàn)比較了伊布替尼與苯丁酸氮芥治療老年初治CLL/SLL患者的療效。中位隨訪18.4個(gè)月。結(jié)果顯示，與苯丁酸氮芥組相比，伊布替尼組的PFS及OS較高，并且淋巴結(jié)縮小超過50%及脾臟縮小者比例也明顯更大，不良反應(yīng)所致的終止治療者比例更低。該研究結(jié)果提示伊布替尼對(duì)合并有不良預(yù)后因素的老年初治CLL/SLL患者安全有效，有望成為該類患者的一線治療方案。

　　伊布替尼初治會(huì)伴有淋巴細(xì)胞增多，同時(shí)常伴淋巴結(jié)/脾縮小。原因不是疾病進(jìn)展，而是由于藥物的獨(dú)特的作用機(jī)制，將CLL細(xì)胞從骨髓、淋巴結(jié)及脾臟動(dòng)員至外周血。然而，治療388？868天后部分患者出現(xiàn)耐藥，主要系BTK的C481S突變導(dǎo)致與伊布替尼的結(jié)合由不可逆轉(zhuǎn)為可逆性結(jié)合，耐藥患者大多伴復(fù)雜核型及P53基因缺失。

　　Burger等報(bào)道了伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療高危CLL的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，39例可評(píng)估患者的ORR為95%。20例伴17p-或TP53突變患者的ORR為90%，18個(gè)月的PFS和OS分別為78%和84%，主要的不良反應(yīng)是感染。該研究表明，伊布替尼聯(lián)合治療較單藥治療明顯提高了早期反應(yīng)率，同時(shí)證實(shí)伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療伴高危因素CLL患者安全有效。

　　另外，研究人員探討了伊布替尼聯(lián)合奧法木單抗治療復(fù)發(fā)/難治+高危組CLL的療效。根據(jù)藥物的應(yīng)用順序分為伊布替尼為主導(dǎo)聯(lián)合奧法木單抗組、兩藥同時(shí)應(yīng)用組及奧法木單抗為主導(dǎo)聯(lián)合伊布替尼組。結(jié)果顯示，伊布替尼為主導(dǎo)聯(lián)合奧法木單抗組顯示出顯著獲益（，ORR為100%vs79%vs71%，12個(gè)月PFS為89%vs85%vs75%）。因此，研究越來越著重于探討伊布替尼早期用藥和聯(lián)合用藥，以獲得更好的反應(yīng)率和更長(zhǎng)的生存期。

　　此外，最近多中心回顧性研究顯示，178例因各種原因終止BCR激酶抑制劑（KI）治療的患者中：143例應(yīng)用伊布替尼，35例Idelalisib，中位PFS及OS分別為10.5個(gè)月和29個(gè)月，且最初的KI選擇對(duì)PFS或OS無影。同時(shí)，研究人員也分析了進(jìn)行KI切換（伊布替尼→Idelalisib或Idelalisib→伊布替尼）的患者，ORR50%，SD30%；其中，伊布替尼→Idelalisib的患者ORR為28%，治療中位時(shí)間為4個(gè)月，SD45%；而Idelalisib→伊布替尼患者的ORR為64%，治療中位時(shí)間為7.5個(gè)月，SD23%；但KI切換未影響PFS或OS率。在用藥方面，Idelalisib比伊布替尼出現(xiàn)了更多的劑量調(diào)整以及中斷用藥情況。

　　伊布替尼為口服藥、副作用小、療效好且受不良預(yù)后因素影響小，特別適合老年、有較多并發(fā)癥及難治、高?；颊?，為符合CLL疾病特點(diǎn)的理想藥物。最常見的不良反應(yīng)是輕度腹瀉、惡心、疲勞、上呼吸道感染、嘔吐、皮疹、呼吸困難、水腫，呈自限性、不需要任何干預(yù)性治療。伊布替尼通常不會(huì)引起骨髓抑制。2013年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)伊布替尼用于治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），隨后又批準(zhǔn)伊布替尼用于治療先前至少接受過1種藥物治療且病情繼續(xù)進(jìn)展的CLL以及伴17p缺失的高危CLL。

　　結(jié)語

　　伊布替尼不可逆地抑制BTK，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并促進(jìn)其凋亡，已成為B細(xì)胞惡性腫瘤治療的新選擇。該藥耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是血液腫瘤治療方法的重大進(jìn)步。后期應(yīng)進(jìn)一步探討其療效持續(xù)時(shí)間、有效的聯(lián)合方案、耐藥性、長(zhǎng)期用藥安全性等，進(jìn)而獲得更多數(shù)據(jù)來優(yōu)化伊布替尼治療組合，進(jìn)而為血液腫瘤患者提供更好的治療選擇。