伊馬替尼(imatinib)是一類選擇性BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑(TKI),因其對慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)患者的預(yù)后改善明顯,一經(jīng)問世,就開創(chuàng)了CML治療的新時代,同時也開啟了腫瘤分子靶向治療的新時代。
2001年,德魯克(BrianDruker)博士在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEnglJMed)上首次發(fā)表了伊馬替尼治療CML患者的Ⅰ期研究結(jié)果。研究錄入的54例CML患者中,53例獲得了完全血液學(xué)緩解,其中7例費城[Philadelphia(Ph)]染色體轉(zhuǎn)為陰性。這是以往所有藥物都沒有獲得的療效,因此,研究結(jié)果一公布,立即引起了全世界的關(guān)注。
隨后,Ⅲ期研究STI571(IRIS)的初期結(jié)果揭示,對于初診CML患者,400mgqd服用伊馬替尼較干擾素α+阿糖胞苷的聯(lián)合治療更為有效。
隨著后續(xù)研究不斷推進(jìn),伊馬替尼目前已成為CML治療的一線金標(biāo)準(zhǔn)。
最近,Druker博士和他的同事,再次于3月9日NEnglJMed上在線發(fā)表了伊馬替尼治療初診CML隨機(jī)對照研究的10年余隨訪結(jié)果。結(jié)果顯示,伊馬替尼治療持續(xù)有效,且毒性事件未隨使用時間增長而疊加。
研究初期納入1106例18歲至70歲的初治CML患者,隨機(jī)進(jìn)行伊馬替尼(400mgqd)或每天干擾素α(500萬IU/m2)聯(lián)合阿糖胞苷(20mg/m2,每月10天)。
研究過程中,對治療無反應(yīng)、疾病進(jìn)展、喪失完全血液學(xué)反應(yīng)、無主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、不能耐受毒副反應(yīng)、不愿繼續(xù)進(jìn)行干擾素α+阿糖胞苷治療的患者可轉(zhuǎn)入伊馬替尼治療。研究進(jìn)行7年后,只繼續(xù)伊馬替尼的治療,之前干擾素α+阿糖胞苷治療的患者,如果符合條件,可改為伊馬替尼治療。
此次,研究進(jìn)一步公布了總生存、治療反應(yīng)和嚴(yán)重不良事件的數(shù)據(jù)分析結(jié)果,具體情況如下所示。
入組及隨訪數(shù)據(jù)
研究共入組16個國家177所醫(yī)療中心1106例患者,兩個治療組各入組553例。中位隨訪10.9年。
伊馬替尼組267例(48.3%)患者完成治療,(干擾素α+阿糖胞苷)組363例(65.6%)患者因?qū)χ委煙o反應(yīng)或喪失治療反應(yīng)(31.5%)、無法耐受治療副作用(26.2%)、不愿繼續(xù)原治療(8.0%)而轉(zhuǎn)入伊馬替尼組治療。在改變治療前,(干擾素α+阿糖胞苷)作為一線治療的中位時長為0.8年。
另一方面,伊馬替尼組中,15.9%的患者因療效不佳中斷治療,6.9%因治療相關(guān)毒性事件停止伊馬替尼治療。伊馬替尼作為一線治療的中位時長為8.9年。
安全性數(shù)據(jù)
伊馬替尼組一線治療的患者中,9.3%出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(最常見的為腹痛,發(fā)生率為0.7%)。
伊馬替尼組治療第1年,39例患者發(fā)生心臟的嚴(yán)重不良事件,62例患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤(良性或惡性)。分析顯示,治療5年后,并未觀察到任何新不良事件發(fā)生。
生存及疾病進(jìn)展相關(guān)數(shù)據(jù)
伊馬替尼組與(干擾素α+阿糖胞苷)組疾病進(jìn)展絕大多數(shù)發(fā)生于最初4年(前4年中,伊馬替尼組34/38,阿糖胞苷組64/71)。
索卡爾(Sokal)評分高的患者較評分中等及低的患者10年OS率顯著更低(68.6%對80.3%及89.9%)。
初始使用伊馬替尼與先使用干擾素α+阿糖胞苷后轉(zhuǎn)入伊馬替尼組患者死亡風(fēng)險比為0.74(P=0.04)。
細(xì)胞遺傳學(xué)緩解情況
發(fā)生主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(完全緩解+部分緩解)的中位時間為3.0個月。
發(fā)生完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的中位時間為5.8個月。
在接受伊馬替尼治療且可完整評估細(xì)胞遺傳學(xué)緩解情況的304例患者中,發(fā)生主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解患者預(yù)估的10年生存率為91.1%,而12個月仍未出現(xiàn)主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者,預(yù)估的10年生存率為85.3%。
綜合上述數(shù)據(jù),研究者總結(jié),2001年發(fā)布的隨機(jī)對照研究證實,伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的療效顯著優(yōu)于干擾素α+阿糖胞苷;通過近11年的隨訪發(fā)現(xiàn),伊馬替尼的治療有效性一直持續(xù),且無毒性反應(yīng)的疊加,對患者安全。
德魯克(BrianDruker)博士和他的同事,繼2001年后,再次在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEnglJMed)上發(fā)表伊馬替尼(imatinib)治療初診慢性粒細(xì)胞白血病(CML)隨機(jī)對照研究的10年隨訪的結(jié)果。研究顯示,伊馬替尼組患者10年的生存率超過83%,完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為82.8%。只有9.3%的患者出現(xiàn)了研究者認(rèn)為的與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)主要發(fā)生在接受治療的第一年,且隨著時間的推移而逐漸下降。這說明伊馬替尼治療初診的CML患者既非常有效,又十分安全,顯示出了伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的巨大優(yōu)勢。
隨著用藥時間的延長,越來越多的CML患者從以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)中受益,隨之而來的問題也逐漸顯現(xiàn)出來。其中最受關(guān)注的問題包括能否實現(xiàn)停藥(即無治療緩解)?停藥標(biāo)準(zhǔn)為何?最近,這方面的研究也來越多。綜合各方面的研究可以發(fā)現(xiàn),在獲得深層的分子學(xué)緩解(MR4)至少一年或二年,且服用TKI時間更長的患者,約50%實現(xiàn)了成功的停藥。
自2001年伊馬替尼進(jìn)入我國,隨著我國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展,人民的收入水平不斷提高,越來越多的CML患者接受了伊馬替尼的治療。特別是隨著諾華公司伊馬替尼(格列衛(wèi))專利期滿,國產(chǎn)仿制藥物的出現(xiàn),使得超過90%的初診CML患者得到伊馬替尼治療,也使得越來越多患者的病情得到了有效控制,我國CML患者的生存期明顯延長。但是,目前在我國談?wù)摕o治療緩解為時尚早。
現(xiàn)在,我們所面對的首要問題是如何指導(dǎo)這些患者更好的規(guī)范使用伊馬替尼,提高患者的依從性,加強(qiáng)患者對疾病監(jiān)測重要性的認(rèn)識,幫助所的CML患者了解,長期、規(guī)范的使用TKI治療和監(jiān)測是獲得長期生存的重要保障,也是實現(xiàn)無治療生存的前提。
就如同NEnglJMed刊登的同期述評里龍哥(Longo)博士說的那樣,“雖然治愈腫瘤的征程才剛剛開始,但是伊馬替尼治療CML已經(jīng)為我們指明了方向”。
伊馬替尼就像黎明前那顆最閃耀奪目的啟明星,拉開了腫瘤分子靶向治療的序幕。自伊馬替尼之后,分子靶向藥物如雨后春筍般的不斷涌現(xiàn),已經(jīng)成為抗腫瘤治療中不可或缺的重要組成成分。相信隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及腫瘤耐藥機(jī)制認(rèn)識的不斷進(jìn)展,一定會出現(xiàn)越來越多的分子靶向藥物,也會有更多新的治療策略涌現(xiàn)。到那時,治愈腫瘤也許不再是夢想。