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多面嬌娃--血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤研究進(jìn)展

2017-03-10 來源:醫(yī)脈通血液科  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:自1970年起,AITL的發(fā)生率變化不大,占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)1%-2%,中位診斷年齡65歲,無性別差異,歐洲發(fā)病高于亞洲,與EBV感染有一定關(guān)聯(lián),但受感染的卻是B細(xì)胞。

  血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)是外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的一個(gè)亞型,2008年WHO正式命名AITL前有多個(gè)名稱。最早認(rèn)為AITL是B細(xì)胞良性免疫活化,之后發(fā)現(xiàn)實(shí)際是惡性T細(xì)胞腫瘤。美國Lunning教授在BLOOD雜志上發(fā)文介紹了AITL的特征及最新治療進(jìn)展。

  流病學(xué)特點(diǎn)

  自1970年起,AITL的發(fā)生率變化不大,占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)1%-2%,中位診斷年齡65歲,無性別差異,歐洲發(fā)病高于亞洲,與EBV感染有一定關(guān)聯(lián),但受感染的卻是B細(xì)胞。

  AITL的臨床與病理

  AITL的表現(xiàn)稀奇古怪,大部分診斷在癥狀、體征、檢查異常后數(shù)周至數(shù)月才診斷,B癥狀和淋巴結(jié)腫大是最常見表現(xiàn),但淋巴結(jié)腫大不明顯,PET攝取值變化較大。近70%患者骨髓受累,早期AITL骨髓侵襲不多見。診斷時(shí)肝脾大也較為常見,皮疹見于20%-50%患者,蕁蔴疹樣或結(jié)節(jié)樣,多數(shù)在抗生素應(yīng)用后出現(xiàn),結(jié)外受累少見。

  AITL常表現(xiàn)為免疫活躍,ESR增高,自身免疫檢查陽性,循環(huán)中免疫復(fù)合物或冷凝集素陽性,血清蛋白電泳多為多克隆,單克隆約10%,源于克隆性漿細(xì)胞增生,溫抗體自身免疫溶血性貧血可為疾病初始表現(xiàn),但不多見,嗜酸細(xì)胞增高。血涂片較難發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞,但流式檢查可以。

  細(xì)胞起源

  AITL起源于濾泡輔助T細(xì)胞(TFH),是一種效應(yīng)T細(xì)胞,正常狀態(tài)下是B細(xì)胞在生發(fā)中心活化和分化的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),抗原刺激后,生發(fā)中心發(fā)育,B細(xì)胞活性增強(qiáng)。TFH細(xì)胞幫助中心母細(xì)胞發(fā)育為中心細(xì)胞,釋放漿細(xì)胞分化或記憶B細(xì)胞分化信號。TFH免疫耐受對預(yù)防自身免疫病很重要,TFH功能異??蓪?dǎo)致生發(fā)中心處于無序狀態(tài),發(fā)生AITL。

  形態(tài)學(xué)與免疫表型

  與霍奇金淋巴瘤的R-S細(xì)胞相似,惡性TFH細(xì)胞只占小部分,淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)通常破壞,濾泡結(jié)構(gòu)消失,充滿各種細(xì)胞如免疫母細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、組織細(xì)胞和上皮細(xì)胞。其它特征包括濾泡樹突細(xì)胞(FDCs)不規(guī)則增生和高上皮血管(HEVs)增生,惡性TFH位于HEVs附近。FISH顯示大部分大B細(xì)胞EBV感染,TFH細(xì)胞無EBV感染。

  TFH的表型是CD3、CD4和CD10陽性,T細(xì)胞受體異常,多有CD5和CD7表達(dá)缺失,CD30見于20%患者,與治療相關(guān),近乎一致的表達(dá)胞漿CXCL13,較為特異。TFH表達(dá)PD-1、ICOS、BCL-6和CD200可與良性淋巴增殖性疾病和PTCL亞型鑒別,CD21高度提示FDCs。

  細(xì)胞遺傳學(xué)和分子檢查

  90%的AITL有核型異常,但是否與克隆性T細(xì)胞相關(guān)仍有爭議。最常見的異常是3和5號染色體三倍體,TP53缺失并不常見,復(fù)雜核型提示預(yù)后差,目前尚無可用于指導(dǎo)治療的核型異常。很多研究表明AITL為CD41T細(xì)胞克隆,41%病例有B細(xì)胞克隆。

  近年來AITL的分子研究很火熱,其基因表達(dá)已可將AITL與其它PTCL鑒別。AITL的分子特征多源于FDCs、B細(xì)胞和其它基質(zhì)細(xì)胞成分,這種微環(huán)境特征可能有預(yù)后作用?;虍惓0═ET2、DNMT3A和IDH2-R172,與髓系腫瘤相似。不過這些突變不足以驅(qū)動(dòng)淋巴增生,T細(xì)胞受體突變可能發(fā)揮協(xié)同作用,如RHOA的G17V突變,該突變多與TET2突變并存,提示AITL發(fā)生是多次打擊結(jié)果,逐漸發(fā)展而來。

  預(yù)后

  AITL的自然病程變化很大,總體預(yù)后較差,5年中位生存32%,IPI0/1和IPI4/5的5年OS分別為56%和25%。另一預(yù)后的評分包括年齡>65歲、ECOG評分>2、結(jié)外受累>1、B癥狀和血小板<150×109/L,0-1低危組,5年OS44%,2-5高危組,5年OS24%。臨床采用何種預(yù)后評分指導(dǎo)治療是目前研究熱點(diǎn)。

  誘導(dǎo)治療

  AITL的獨(dú)特性并不只是其生物特征,還在于其治療,不論是單藥還是聯(lián)合誘導(dǎo)治療反應(yīng)通常很明顯,但易原發(fā)耐藥或快速進(jìn)展,目前新診斷AITL尚無標(biāo)準(zhǔn)化療。按風(fēng)險(xiǎn)分層治療并未經(jīng)臨床驗(yàn)證,但看起來是合理的,由于AITL的低發(fā)生率,研究數(shù)據(jù)不多。

  CHOP化療仍是一線治療,其有效性不盡人意,加入足葉乙甙療效可能更好。目前有3個(gè)新藥獲批治療復(fù)發(fā)難治PTCL,羅米地辛、belinostat和普拉曲沙,三者分別與CHOP的聯(lián)合也嘗試用于治療;ACVBP(阿霉素、環(huán)磷酰胺、博來霉素長春酰胺和強(qiáng)的松)可能優(yōu)于CHOP;硼替佐米與CHOP和ACVBP聯(lián)合用于II期研究;目前也有嘗試使用劑量調(diào)整的CHOPE治療。

  有理論認(rèn)為非蒽環(huán)類藥聯(lián)合治療可取代CHOP,但研究顯示PEGS(順鉑、足葉乙甙、吉西他濱、甲強(qiáng)龍)療效并不盡人意;近期采用CEOP方案(環(huán)磷酰胺、足葉乙甙、長春新堿和強(qiáng)的松)和普拉曲沙治療,療效也并未更優(yōu),二者聯(lián)合治療正在探討中。由于AITL微環(huán)境的特點(diǎn),一些方案嘗試針對血管和B細(xì)胞增殖進(jìn)行治療,如貝伐單抗聯(lián)合CHOP(但因心臟毒性大而中止研究),利妥昔單抗、阿侖單抗與CHOP聯(lián)合。

  另有幾項(xiàng)III期研究正在招募PTCL,其中包括AITL,方案包括羅米地辛+CHOP、belinostat+CHOP、BV+CHOP、HDAC抑制劑+CHOP、雷那度胺+CHOEP等。

  鞏固治療

  AITL的治療討論應(yīng)包括患者是否適合移植,雖然移植有其副作用,但HDT-ASCR越來越多用于化療敏感患者,可改善治療反應(yīng)率和5年OS,完全緩解患者療效優(yōu)于部分緩解。AITL的維持治療正在探討中。

  復(fù)發(fā)難治AITL

  復(fù)發(fā)難治AITL很常見且治療困難,誘導(dǎo)治療后不適合HDT-ASCR的患者中位OS只有5.5個(gè)月。治療模式的探討不斷進(jìn)展:短程聯(lián)合(ICE、DHAP、ESHAP、Gem-P、GDP)對單藥持續(xù)治療,聯(lián)合治療雖然反應(yīng)率較高,血液學(xué)毒性限制其應(yīng)用,但患者仍可能有機(jī)會(huì)HDT-ASCR;最早單藥治療是激素,用藥直到病情進(jìn)展或不耐受,優(yōu)先保證生活質(zhì)量,累積毒性較小。

  FDA已批準(zhǔn)3個(gè)單藥用于難治復(fù)發(fā)AITL治療,羅米地辛、belinostat和普拉曲沙。BV、環(huán)孢素、雷那度胺也嘗試用于難治復(fù)發(fā)AITL治療。

  結(jié)語

  AITL的多面性勿庸置疑,分子和免疫表型研究的快速進(jìn)展對診斷大有幫助,更早診斷后更早治療,可能減少原發(fā)耐藥,更重要的是揭開AITL的神秘面紗可以讓非血液科醫(yī)師更好的認(rèn)識AITL。

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