從機制到治療：全面解讀抗利尿劑抵抗

2017-03-07 來源：醫(yī)脈通腎內頻道標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：根據在腎臟作用的部位，利尿劑可分為：碳酸酐酶抑制劑（作用于近端小管），袢利尿劑（作用于髓袢），噻嗪類利尿劑（作用于遠端小管），保鉀利尿藥（作用于集合管和遠端腎小管）。保鉀利尿藥又可分為ENaC阻滯劑和鹽皮質激素受體阻滯劑（如螺內酯或依普利酮）。

　　腎病綜合征、慢性腎臟病（CKD）、心力衰竭和肝硬化患者常見全身水腫，通常給予限鈉+袢利尿劑治療，但部分患者可出現(xiàn)利尿劑抵抗。本文就利尿劑抵抗的病因、病理機制和治療進行了概述，供大家學習、參考。

　　利尿劑分類

　　根據在腎臟作用的部位，利尿劑可分為：碳酸酐酶抑制劑（作用于近端小管），袢利尿劑（作用于髓袢），噻嗪類利尿劑（作用于遠端小管），保鉀利尿藥（作用于集合管和遠端腎小管）。保鉀利尿藥又可分為ENaC阻滯劑和鹽皮質激素受體阻滯劑（如螺內酯或依普利酮）。

　　利尿劑抵抗的病因

　　利尿劑抵抗指應用最大劑量利尿劑亦不能緩解水腫癥狀。導致利尿劑抵抗的原因主要有飲食或藥物治療依從性差、藥代動力學問題以及腎臟鈉重吸收代償性增加，具體原因有：

　　1.誤診（如靜脈或淋巴水腫）

　　2.限鈉和/或液體不依從

　　3.藥物不能到達腎臟

　　不依從

　　劑量過少或給藥頻率太少

　　吸收差

　　4.利尿劑分泌減少

　　尿毒癥毒素損害腎小管攝取利尿劑的功能

　　腎血流量減少

　　功能性腎實質減少

　　5.腎臟對藥物反應不足

　　低腎小球濾過率

　　細胞外液容量增加，但有效血管內容量減少

　　腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活

　　腎適應

　　使用非甾體類抗炎藥

　　利尿劑抵抗的病理機制

　　除鹽皮質激素受體阻滯劑外，利尿劑主要通過阻斷腎上皮細胞頂端膜鈉轉運蛋白功能在腎小管發(fā)揮作用。也就是說利尿劑必須經近端小管分泌到腎小管才可發(fā)揮作用，利尿劑到達作用部位主要通過腎小管分泌，而并非通過腎小球濾過。

　　藥代動力學和藥效動力學均可導致利尿劑抵抗，并增加藥物吸收和傳送（表1）。腎病綜合征可引起腸粘膜水腫，導致口服利尿劑的吸收降低；心衰或肝硬化患者腸灌注和腸運動減少，導致吸收降低。此外，不同類型袢利尿劑的生物利用度也具有顯著差異。如呋塞米的生物利用度（40%-60%）遠低于布美他尼（80%）或托拉塞米（>91%）。

　　腎病綜合征患者，低白蛋白血癥可減少利尿劑傳送至腎小管，因袢利尿劑與蛋白高度結合。腎病綜合征動物模型研究表明，尿白蛋白也可與呋塞米結合；但在腎病綜合征患者研究中該機制并未得到證實。心衰或肝硬化抑制利尿劑分泌的主要機制為：心輸出量減少或內臟血管舒張導致腎血管收縮。心衰患者袢利尿劑劑量-反應曲線表現(xiàn)出向右和向下移動，而CKD患者劑量-反應曲線僅向右移動。

　　除藥代動力學外，鈉轉運蛋白代償性增加也可導致利尿劑抵抗?？赡艿臋C制有：全身腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活導致血管緊張素II增加；CKD患者即使腎素活性和血鉀濃度正常，血漿醛固酮水平也可升高。血管緊張素II和醛固酮水平升高可激活遠端腎單位鈉轉運蛋白，包括Na+/Cl-共轉運蛋白和ENaC。血管緊張素II也可促進近端腎小管鈉重吸收，導致遠端鈉傳送降低，引起利尿劑抵抗。

　　腎病綜合征患者鈉潴留并非由RAS介導，而是有“腎內缺損”所致，即纖溶酶可激活鈉轉運蛋白ENaC?？赡軝C制為：腎小管尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物可將纖溶酶原轉化為纖溶酶，纖溶酶可直接或間接與前列腺素作用繼而激活ENaC，而ENaC活性增加可導致水鈉潴留。

　　利尿劑抵抗的治療

　　首先，應排除不依從可能性或非甾體類抗炎藥使用史。此外，飲食指導采用低鈉飲食。若患者對利尿劑仍然耐受，可增加口服利尿劑劑量或靜脈注射袢利尿劑，去除由潛在的藥代動力學原因。

　　治療利尿劑抵抗的關鍵是聯(lián)合使用2種類型的利尿劑（利尿協(xié)同作用）。肝硬化、肝腹水患者，推薦與呋塞米、螺內酯聯(lián)合使用；其他水腫性疾病，通常建議聯(lián)合噻嗪類利尿劑。因水腫性疾病腎功能通常降低，使用噻嗪類利尿劑時需根據估計腎小球濾過率進行滴定。接受袢利尿劑治療的重度CKD患者，使用噻嗪類利尿劑也具有顯著療效。CKD3b-4期患者接受呋塞米(160-240mg/d)+氫氯噻嗪（50-100mg/d）治療，體重、血容量、血壓顯著降低。

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