免疫系統(tǒng)功能正常個體發(fā)生巨細(xì)胞病毒（CMV）感染普遍且多無癥狀，但癌癥患者細(xì)胞免疫功能下降時，特別是造血干細(xì)胞移植（HCT）患者罹患CMV感染時出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。目前常用有效藥物包括更昔洛韋、纈更昔洛韋、膦甲酸和西多福韋。美國Chaer教授在BLOOD雜志上以2例HCT后復(fù)發(fā)難治CMV感染為例，詳細(xì)描述了CMV感染的治療。

　　耐藥復(fù)發(fā)CMV的風(fēng)險因素和結(jié)果

　　CMV耐藥在某些情況下更易出現(xiàn)：延長藥物暴露（＞3月，HCT前后）、因藥物活性不足致不完全病毒復(fù)制在耐藥發(fā)生中非常重要，因此有必要監(jiān)測藥物濃度；因CMV預(yù)防而有藥物暴露史也是重要風(fēng)險因素，雖然搶先治療似乎對耐藥有預(yù)防作用。

　　其它風(fēng)險因素包括T細(xì)胞去除，高CMV負(fù)荷，復(fù)發(fā)CMV感染，HCT類型也是風(fēng)險因素，單倍體、異基因無關(guān)供者以及臍血HCT都增加風(fēng)險，因?yàn)檫@些HCT延遲免疫重建、削弱供者與受者T細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致病毒不斷復(fù)制。

　　病例1具有多個CMV耐藥風(fēng)險因素：異基因HCT、CMVR+/D？、因GVHD高劑量糖皮質(zhì)激素治療、延長抗CMV藥物暴露（＞6周）、CMV病毒血癥反彈、CMV器官損害、因腎功不全調(diào)整纈更昔洛韋劑量。病例2風(fēng)險因素包括臍血HCT、延長抗CMV藥物暴露（＞6周）、因GVHD高劑量糖皮質(zhì)激素治療、CMVR+、預(yù)處理方案中包含ATG。

　　耐藥CMV感染的結(jié)果可以是完全恢復(fù)，也可以是死亡，臨床特征不特異，與CMV疾病相似，危脅生命的感染發(fā)生于抗病毒治療無效時，更昔洛韋耐藥與少見中樞神經(jīng)系統(tǒng)CMV疾病和視網(wǎng)膜炎有關(guān)。

　　新藥

　　馬立巴韋

　　馬立巴韋是苯并咪唑抗病毒藥，與ATP競爭結(jié)合pUL97，不需細(xì)胞內(nèi)磷酸化，也不依賴pUL54，明顯抑制CMV生長。已證實(shí)有臨床意義的馬立巴韋耐藥突變包括T409M和H411Y，對馬立巴韋耐藥CMV對更昔洛韋仍敏感，反之亦然。因?yàn)轳R立巴韋抑制UL97，削弱了更昔洛韋磷酸化，理論上2藥不應(yīng)同時使用。馬立巴韋和膦甲酸聯(lián)合不存在這種潛在拮抗作用。

　　Brincidofovir

　　Brincidofovir是西德福韋的脂質(zhì)共軛物，口服，作用較強(qiáng)，腎毒性較小，血清濃度高于西德福韋，抑制pUL54，Brincidofovir（每周一次）增加胃腸道毒性（腹瀉）。Brincidofovir耐藥可能與西德福韋相似，與UL54突變有關(guān)。Brincidofovir可用于更昔洛韋耐藥CMV感染，除非是UL54突變導(dǎo)致的耐藥。

　　Letermovir

　　Letermovir通過靶向pUL56亞單位抑制CMVDNA合成，體外研究顯示是目前最強(qiáng)的抗CMV藥物，IC50很低，1/2期研究中耐受性良好。由于作用機(jī)制不同，letermovir能克服任何突變所致耐藥，不過體外研究發(fā)現(xiàn)UL56密碼子231-369突變可導(dǎo)致耐藥，需進(jìn)一步明確。

　　CMV特異性CTLs

　　細(xì)胞被動免疫治療移植后CMV感染有效，主要是恢復(fù)CMV特異性T細(xì)胞反應(yīng)，前景看好。不過該治療可獲取性差、費(fèi)用高、產(chǎn)生供輸注細(xì)胞的時間長、高劑量糖皮質(zhì)激素治療/GVHD患者不適用該治療。治療耐藥CMV感染時，推薦細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL）輸注作為輔助治療，特別是多藥耐藥時，但需多次輸注，治療可致移植失敗、移植相關(guān)微血管病等。

　　其它治療

　　來氟米特獲批治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，該藥能抑制蛋白激酶活性，可能干擾CMV病毒顆粒重組。不過治療耐藥CMV感染的結(jié)果變化較大。推薦用于其它抗CMV藥物或治療策略的輔助治療，血中藥物濃度宜維持在40μg/mL以上。副作用包括肝酶升高、影響骨髓造血功能以及潛在危脅生命的毒性。

　　青蒿素是抗瘧藥，體外對耐藥CMV有作用，它能干擾宿主細(xì)胞與CMV復(fù)制有關(guān)的激酶信號，臨床中青蒿素的治療作用仍有待確定。不過青蒿素耐受良好，可有暫時神經(jīng)系統(tǒng)異常和中性粒細(xì)胞減少。建議用于輔助治療或所有其它治療失敗時。

　　mTOR藥物西羅莫司和依維莫司能減少HCT患者CMV感染發(fā)生率，作用機(jī)制不清。此類藥治療是否獲益仍需進(jìn)一步明確。

　　CSJ148能抑制CMV病毒糖蛋白B和gH/gL/UL128/UL130/UL131，其抑制CMV復(fù)制的作用是CMV免疫球蛋白的100-1000倍，首個人類研究中顯示了良好的安全性，目前正在研究CSJ148在HCT患者中預(yù)防CMV復(fù)制的作用。

　　CMV免疫球蛋白可用于CMV器官疾病的輔助治療，特別是CMV肺炎，不過對HCT患者CMV感染的治療仍有爭議。病例2中檢測到UL97后，加入西德福韋，輔以來氟米特和CMV特異CTLs控制CMV病毒血癥，控制病毒負(fù)荷處于較低水平，未發(fā)生CMV器官疾病。此外馬立巴韋或brincidofovir也可用于該患治療。

　　結(jié)語

　　CMV耐藥是HCT患者的重大危脅，治療CMV再活化時，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對耐藥風(fēng)險因素有充分認(rèn)識，必要時進(jìn)行基因型分析。根據(jù)專家意見有多種方法用于耐藥CMV感染，不過可供選擇藥物并不多，還要注意藥物副作用，因此急需研發(fā)新的、毒性較小、作用更強(qiáng)、缺少交叉耐藥的藥物。