霍奇金淋巴瘤概況

　　霍奇金淋巴瘤（HL）是一種淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，多發(fā)生于北美、西歐，而我國發(fā)病率相對較低，且呈現(xiàn)逐年下降的趨勢。男性發(fā)病率高于女性。各年齡組的發(fā)病率沒有類似歐美的雙峰現(xiàn)象，而是隨著年齡的增加逐漸升高。

　　HL的診斷主要依靠病理。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）以HRS細胞為主要特征，但HRS細胞數(shù)量較少，存在于大量的淋巴細胞、組織細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、漿細胞、纖維細胞等反應性免疫細胞環(huán)境中。它們產(chǎn)生的炎癥性細胞因子形成了腫瘤微環(huán)境，促使腫瘤逃避了機體對增殖的控制和免疫監(jiān)視，成為了炎性癥狀相關的霍奇金淋巴瘤發(fā)生的基礎。

　　霍奇金淋巴瘤的一線治療根據(jù)分期和腫瘤負荷來選擇。早期且沒有不良預后因素的患者通常給予毒性較小的ABVD（阿霉素、博來霉素、長春花堿、達卡巴嗪）方案或聯(lián)合放療，晚期或存在不良預后因素的患者通常給予更多療程的ABVD方案或強度更大的BEACOPP（博來霉素、依托泊苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼、潑尼松）方案并對病灶輔以放療。對復發(fā)難治性患者的標準治療通常采用大劑量化療和自體造血干細胞移植（ASCT）后的補救性化療如ICE（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）方案或DHAP（地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑）方案。

　　新療法盤點

　　雖然霍奇金淋巴瘤患者預后較好，但仍然有一些患者無法耐受或不能得到很滿意的療效。

　　針對腫瘤細胞或微環(huán)境的靶向藥物提供新希望

　　新藥brentuximabvedotin(SGN-35)是以HRS細胞表面高表達的CD30分子為靶點的單克隆抗體，攜帶細胞毒性化合物MMAE，當其與CD30結合，MMAE通過內吞作用在細胞內釋放，造成微管破壞，細胞死亡，從而消滅腫瘤細胞。

　　Younes等開展的一項Ⅱ期臨床研究，將該藥用于自體干細胞移植（ASCT）后復發(fā)的患者，結果顯示3年OS率和PFS率分別達73%和58%，5年OS率和PFS率分別達41%和22%。另一項Ⅲ期試驗，將該藥用于ASCT后的鞏固治療，brentuximabvedotin（BV）組與安慰劑組的3年PFS率分別為61%和43%。因此，美國FDA擴大批準了該藥對具有復發(fā)或進展風險的患者ASCT后的鞏固治療。

　　另外一些研究將BV與傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合作為一線治療。在這些研究中，brentuximabvedotin雖然表現(xiàn)出了較好的療效和可行性，但其相對較大的毒性，仍是亟需解決的重要問題。目前，還有一些將BV與其他靶向藥物聯(lián)合的試驗正在進行。

　　免疫檢查點抑制劑亦成為新的治療方向

　　免疫檢查點抑制劑是一種單克隆抗體，可以封閉患者細胞毒性T細胞上的抑制性受體，如程序性死亡分子1（PD1）抑制劑，就是針對PD1的人類單克隆IgG抗體，可以重新激活腫瘤特異性T細胞，特別是那些被HRS細胞上幾乎無處不在的程序性死亡受體-1（PD-L1）和PD-L2抑制的T細胞。一旦存在于腫瘤細胞上的HLA-1識別了環(huán)境中的非本體性抗原，被激活的細胞毒性T細胞便會殺滅腫瘤細胞。

　　一項Ⅱ期試驗用nivolumab治療BV和ASCT失敗后復發(fā)或進展的患者，結果顯示其ORR為66%，9%患者達到CR，58%患者達到PR，6個月的PFS率為77%。因此，2016年，美國FDA批準了該藥用于經(jīng)BV和ASCT治療后復發(fā)進展的患者。

　　還有一些試驗采用pembrolizumab治療，也得到了滿意的結果。目前普遍認為，nivolumab和pembrolizumab在療效和毒性上均無明顯差別，但對于哪些患者對PD1抑制劑會產(chǎn)生良好的效果，尚無確切的答案，仍需進一步的研究。

　　近來，有研究將解除T淋巴細胞抑制狀態(tài)的PD1抗體與促進T淋巴細胞生成的胸腺肽α1聯(lián)合來治療黑色素瘤，使患者得到獲益且未增加毒性，而在霍奇金淋巴瘤中也期待其能得到良好的療效。

　　CAR-T細胞研究仍在繼續(xù)

　　另外一種激活T細胞的治療方法為CAR-T細胞，它是由患者產(chǎn)生的細胞毒性T細胞經(jīng)過轉基因后表達一種嵌合性受體，可以識別腫瘤細胞的特異性分子如CD30，導致T細胞激活并產(chǎn)生殺傷腫瘤細胞的作用。關于CART細胞的研究在其他類型淋巴瘤中已經(jīng)取得了令人滿意的結果，但包含霍奇金淋巴瘤的研究仍在進行。

　　組蛋白去乙?；敢种苿┞?lián)合前景良好

　　組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑可以影響多種外生機制，比如通過核染色質凝結和組蛋白乙酰化，誘導腫瘤細胞分化、細胞周期停滯、細胞凋亡。在霍奇金淋巴瘤中，HDAC抑制劑減少了趨化因子TARC的生成。部分臨床研究顯示，HDAC抑制劑的近期療效雖不像BV和PD1抗體那樣好，但PFS相當。即使如此，依然可以考慮將HDAC抑制劑與其他藥物聯(lián)合來提高療效，減少毒性。

　　其他

　　其它一些新藥仍然在研究中，如淋巴細胞活化基因3（LAG-3）、抗PD-L1抗體以及PI3Kδ和JAK-1抑制劑的聯(lián)合均表現(xiàn)出了良好的前景。

　　小結

　　目前，霍奇金淋巴瘤的研究重點是在如何在提高療效的同時兼顧近期和遠期毒性，新藥研究給霍奇金淋巴瘤患者帶來了更多的治療選擇和新的治愈希望，需要研究者不斷探索和發(fā)現(xiàn)。

　　霍奇金淋巴瘤雖然治療效果較好，大多數(shù)患者能夠治愈。通過PET/CT早期判斷患者的治療反應，制定個體化治療方案，同時新藥、靶向藥物的出現(xiàn)為復發(fā)難治的霍奇金淋巴瘤患者帶來了希望，但如何在保證治療療效的同時降低治療相關并發(fā)癥已成為近年研究的熱點。

　　展望2017，我們應該做到：

　　1.治療前：根據(jù)患者病情進行風險評估，找出預后因素及治療的不利因素，特別是Ⅰ~Ⅱ期典型霍奇金淋巴瘤不利的風險因素，制定系統(tǒng)治療原則，篩選相關分子靶標，進行分層治療和選擇性治療，制定合理的治療方案，避免過度治療。結外霍奇金淋巴瘤逐漸增多，病理診斷過程中需重視。

　　2.治療過程中：應使用PET-CT進行評估，指導晚期霍奇金淋巴瘤的治療，避免過度治療，提高治療效果。

　　3.治療后：注重治療后隨訪和副作用的監(jiān)測，積極處理不良反應，提高患者的生活質量；PD1雖然獲美國FDA批準治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，但應重視其全身毒性；對于難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤治療方法探討需進一步研究；新靶點的尋找及新型靶向治療藥物的開發(fā)，包括免疫治療是近年研究的方向；患者接受ASCT之后立即進行新藥Adcetris鞏固治療，早期根除殘余病灶，降低患者復發(fā)風險需進一步研究。