肛門直腸畸形是較常見的消化道畸形，其種類繁多，病理復(fù)雜，不僅肛門直腸本身發(fā)育缺陷，肛門周圍肌肉—恥骨直腸肌、肛門外括約肌和內(nèi)括約肌均有不同程度的改變；神經(jīng)系統(tǒng)改變也是該畸形的重要改變之一；另外該畸形伴發(fā)其他器官畸形的發(fā)生率很高，有些病例為多發(fā)性畸形或嚴(yán)重危及病兒生命的畸形。

　　肛門直腸畸形（ARM）是最常見的胃腸道出生缺陷之一，其可能是多種因素共同作用的結(jié)果，如環(huán)境和遺傳因素。據(jù)估計，全世界范圍內(nèi)，ARM發(fā)病率為2/100，000~7/100，000，其嚴(yán)重程度介于有/無瘺管和復(fù)雜的泄殖腔畸形之間。約50%的患者存在其他先天性畸形，其中多數(shù)為VACTERL（椎骨，肛門，心臟，氣管-食管，腎臟和肢體缺陷）畸形。

　　在過去的幾十年中，盡管外科手術(shù)技術(shù)有所改善，但是并不能完全修復(fù)患者的功能，這樣就導(dǎo)致ARM患者長期患病。目前為止，我們尚不清楚ARM的具體病因。一些環(huán)境因素，如ART，多胎妊娠，產(chǎn)婦超重/肥胖和糖尿病史與ARM有關(guān)，然而，我們通常認(rèn)為，ARM是由多種因素共同作用導(dǎo)致的。

　　骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（BMP4）和GLI家族鋅指2（GLI2）都是發(fā)展的聲波刺猬（SHH）信號通路的成員。SHH信號傳導(dǎo)途徑的干擾，在早期胚胎發(fā)育中很重要，可能會導(dǎo)致先天性畸形或自發(fā)性流產(chǎn)。

　　2000年，Kimmel等的研究顯示，缺乏GLI2的小鼠具有直腸尿道瘺的無孔肛門；2009年，Zhang等開展的人類表達(dá)研究結(jié)果顯示，與參照組相比，ARM患者的GLI2表達(dá)水平可能降低；與低位ARM相比，高位ARM患者的BMP4表達(dá)水平降低。2013年，Carter等人的研究顯示，與非西班牙裔白人（P=0.92，N=81）相比，GLI2中的單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs3738880與非洲裔美國人的ARM相關(guān)（P=0.02，N=17）；相較于非西班牙裔白人（P=0.48，N=81），BMP4中的SNPrs17563與亞洲人種的ARM相關(guān)（P=0.03，N=60）。

　　此外，既往流產(chǎn)的產(chǎn)婦可能具有生育先天性畸形后代的風(fēng)險，如神經(jīng)管缺陷。

　　肛門直腸畸形（ARM）與既往流產(chǎn)或骨形態(tài)生成蛋白4（BMP4）和GLI家族鋅指2（GLI2）基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）相關(guān)？

　　近期，研究人員開展了一項病例對照研究。此研究納入了427例ARM患者和根據(jù)人口調(diào)查資料隨機(jī)確定的663例對照人群，使用兒童DNA樣本，檢測了ARM與GLI2和BMP4中的SNP之間的關(guān)系。此外，研究人員還利用家長調(diào)查問卷，調(diào)查了ARM與既往流產(chǎn)之前的關(guān)系，并分析了基因-基因和基因-環(huán)境相互作用。

　　結(jié)果顯示，GLI2中的SNPrs3738880與ARM相關(guān)，在MCA患者群（純合GG基因型：風(fēng)險比（OR）：2.1；95%CI：1.2，3.7）中表現(xiàn)尤為明顯。研究人員確定，既往流產(chǎn)是ARM的一個新的風(fēng)險因素。ARM與BMP4中的rs17563無關(guān)，無基因-基因或基因-環(huán)境相互作用。

　　這項研究表明，ARM與GLI2中的rs3738880，以及既往流產(chǎn)相關(guān)。此結(jié)果也支持了ARM的多因素病因?qū)W。作為風(fēng)險標(biāo)志物，GLI2rs3738880的GG基因型和既往流產(chǎn)是ARM的獨(dú)立危險因素，尤其相對于具有MCA的ARM患者而言。