目前，大部分抗抑郁藥以單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)作為作用靶點；然而，僅憑單胺作用機制難以解釋此類藥物起效延遲的現(xiàn)象，而神經(jīng)生化的改變?nèi)绾文孓D(zhuǎn)五花八門的抑郁癥狀，我們也需要更有力的解答。

　　近年來，人們在理解抗抑郁藥作用機制時，不僅聚焦于患者情感及社會行為方面的早期改變，同時將目光投向神經(jīng)可塑性及神經(jīng)認知心理學所扮演的角色。一篇1月30日在線發(fā)表于《柳葉刀·精神病學》的綜述中，來自牛津大學和耶魯大學的研究者回顧了現(xiàn)有抗抑郁藥起效機制的兩大理論，并對如何整合這些理論以研發(fā)新的抗抑郁手段進行了展望。以下為作者的主要觀點：

　　引言

　　大約60年前，人們偶然發(fā)現(xiàn)了第一種具有臨床應用價值的抗抑郁藥；基礎研究顯示，這些藥物可升高突觸間隙5-HT及NE水平。人們隨即提出假設：這一現(xiàn)象可能是抗抑郁藥的作用機制。數(shù)十年后，各種抗抑郁藥如雨后春筍般問世，其中絕大部分旨在通過增強單胺能神經(jīng)傳遞實現(xiàn)抗抑郁的目的。

　　另一方面，人們很早之前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥相關(guān)神經(jīng)化學改變及實際抗抑郁療效的發(fā)生時間差異很大：前者在給藥后數(shù)小時既已發(fā)生，而后者往往需要數(shù)天甚至數(shù)周。這一發(fā)現(xiàn)對單胺假說構(gòu)成了挑戰(zhàn)。近年來，人們試圖直接探尋這一延遲背后隱藏的神經(jīng)生物學進程，同時希望發(fā)現(xiàn)起效速度更快的抗抑郁藥。

　　現(xiàn)狀

　　抗抑郁療效得以發(fā)掘后，三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）迅速成為使用最為廣泛的抗抑郁藥。此類藥物（如阿米替林）的抗抑郁藥療效，尤其是針對嚴重內(nèi)源性抑郁，至今仍未被超越。然而，現(xiàn)代藥物針對5-HT及NE再攝取抑制的選擇性更強，尤其是降低了TCAs的抗膽堿作用及膜穩(wěn)定效應（又稱奎尼丁樣效應），后兩者導致TCAs的耐受性及過量安全性較差。

　　當前的主流指南均推薦將SSRIs作為大部分抑郁患者的一線治療藥物。其他選擇性單胺再攝取抑制劑，如選擇性NE再攝取抑制劑瑞波西汀，在臨床中也有應用；一些meta分析顯示，其療效不及SSRIs，但也可能與其耐受性較差部分相關(guān)。安非他酮是一種NE及DA再攝取抑制劑，激活效應優(yōu)于SSRIs。文拉法辛及度洛西汀被歸入SNRIs；然而，臨床劑量下雙通道藥物對NE再攝取的阻斷效能尚不明確。臨床指南通常建議，SNRIs可用于對SSRIs應答不佳的患者。

　　近年來，一些新藥可在阻斷5-HT再攝取的同時針對一系列5-HT受體發(fā)揮其他藥理學效應。例如，維拉唑酮可部分激動5-HT1A受體，而沃替西汀可結(jié)合5HT1A、5HT1B、5HT1D、5HT3及5-HT7受體。這些藥物是否在某些方面優(yōu)于SSRIs，目前尚不十分明確，但基于現(xiàn)有證據(jù)，維拉唑酮的性功能副作用可能較輕，而沃替西汀或有助于改善抑郁相關(guān)認知損害。

　　FDA批準抗抑郁新藥一覽：新在何處？

　　還有一些抗抑郁藥并非通過阻斷單胺再攝取發(fā)揮抗抑郁效應，其中使用最為廣泛的藥物為米氮平：該藥可阻斷NE能神經(jīng)細胞胞體及末梢的α2受體，促進NE的釋放；此外，該藥可拮抗5-HT2A及5-HT2C受體，進而促進皮質(zhì)NE及DA的釋放。褪黑素受體激動劑阿戈美拉汀也具有類似的5-HT2C受體拮抗效應，但該藥在臨床劑量下應用于人體時是否具有此效應，目前尚存疑問?？傮w而言，目前所有獲準上市的抗抑郁藥均通過增強5-HT和/或NE的可利用度緩解抑郁。

　　抗抑郁藥發(fā)揮藥理學及治療效應的時間差常以周計算，導致研究者試圖探索這段時間內(nèi)發(fā)生的神經(jīng)適應性變化。針對抗抑郁藥起效延遲，一種潛在的解釋為：單純阻斷5-HT及NE再攝取只能發(fā)揮間接效應，而重復給藥所帶來的神經(jīng)生物學適應性變化則具有更為直接的抗抑郁價值。

　　例如，5-HT1A自受體可抑制5-HT自神經(jīng)末梢的釋放，而重復給予SSRIs可降低動物及人類5-HT1A自受體的功能敏感性。換言之，即便SSRIs很早即可發(fā)揮5-HT再攝取抑制作用，但其起效所需時間實質(zhì)上可能正是自受體脫敏所需要的時間。因此，SSRIs聯(lián)用一種5-HT1A自受體阻斷劑或有助于加速起效，但迄今為止尚無臨床證據(jù)。

　　隨著調(diào)控神經(jīng)元功能的分子及細胞通路的闡明，在探討抗抑郁藥作用機制時，研究者已超越單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體的層面，并將目光聚焦于細胞內(nèi)信號級聯(lián)、基因表達及蛋白質(zhì)翻譯。其中，神經(jīng)可塑性的機制已成為一個重要的主題。神經(jīng)可塑性既與學習、記憶等進程相關(guān)，同時也反映了神經(jīng)系統(tǒng)有效協(xié)作、適應環(huán)境刺激并對日后相關(guān)刺激產(chǎn)生適宜應答的能力。

　　證據(jù)顯示，慢性應激可影響突觸可塑性：在分子層面，慢性應激可導致谷氨酸鹽、細胞內(nèi)信號傳導、轉(zhuǎn)錄因子及基因表達（包括表觀遺傳學）的改變，還可升高細胞外谷氨酸鹽水平，進而造成興奮毒性；此外，慢性應激可降低嚙齒類動物及人類腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的水平，以及影響B(tài)DNF信號通路傳導，而BDNF對于神經(jīng)可塑性具有重要的保護作用。

　　慢性（而非短期）給予SSRI或NE再攝取抑制劑可增強突觸可塑性，阻斷應激導致的突觸損害，但上述效應較為微弱和遲緩；此外，長期給予抗抑郁藥還可增加BDNF及其受體在皮質(zhì)和海馬的表達，而這一過程同樣需要時間。

　　認知神經(jīng)心理學理論

　　除分子及細胞通路研究外，針對抗抑郁藥對抑郁核心心理進程的影響，研究者的興趣也逐漸增加。心理學改變與突觸可塑性的相關(guān)程度目前尚不十分清楚，然而有一種可能，即兩者本質(zhì)上并不沖突，只是處于同一問題的不同層面。

　　抑郁患者往往更容易感知、處理及回憶負性信息，進而形成惡性循環(huán)；即便對于緩解中的抑郁患者，這種負性情感偏倚也可升高復發(fā)風險。另一方面，改善正性情感進程則有助于促進抑郁癥狀的改善。上述現(xiàn)象提示，負性偏倚不僅僅是抑郁心境低落的現(xiàn)象學表現(xiàn)，而在抑郁進程中發(fā)揮著更為重要的角色。

　　抗抑郁藥有助于改善抑郁及健康個體對正性信息的處理。從神經(jīng)學角度出發(fā)，抑郁與邊緣系統(tǒng)（包括杏仁體、島葉、前扣帶回等）活動水平升高相關(guān)，而抗抑郁藥則可逆轉(zhuǎn)這一模式，且相當迅速。一項隨機雙盲研究顯示，單劑瑞波西汀4mg即可促進抑郁患者對快樂表情的識別，以及自身相關(guān)正性記憶的回憶；此外在面部表情識別任務中，單劑不同類別的抗抑郁藥可促進健康個體對正性表情的識別。

　　抗抑郁藥的上述早期效應可為日后癥狀的緩解鋪路，還可預測治療應答。然而，患者真正糾正負性情感偏倚，改善與外部環(huán)境的互動，同樣需要時間，以及較好的社會支持。正如Rose等所提出的，抑郁不僅是大腦問題，我們需要把一個經(jīng)過社會經(jīng)歷塑形的個體放在特定環(huán)境下加以理解。

　　尋找快速起效的抗抑郁藥

　　相比于存在起效延遲的抗抑郁藥，研究顯示，單劑氯胺酮可在數(shù)小時內(nèi)迅速改善抑郁癥狀及自殺觀念。值得注意的是，這些研究同時納入了對兩種及以上常規(guī)抗抑郁藥（如SSRIs及SNRIs）應答不佳的患者。

　　前臨床研究顯示，單劑氯胺酮可在嚙齒類動物中產(chǎn)生類抗抑郁效應，還可迅速增加內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的突觸數(shù)量及功能，逆轉(zhuǎn)慢性應激造成的突觸受損。此外，氯胺酮的突觸及行為學效應在不表達BDNF或敲入BDNFMet的小鼠中遭到阻斷，而BDNFMet人類個體對氯胺酮治療的應答水平也較Val/Val基因型弱50%，提示基因型或有助于預測個體對氯胺酮的治療應答。

　　氯胺酮可導致內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)細胞外谷氨酸鹽水平的反常升高，其行為學效應可被事先給予的谷氨酸受體拮抗劑所阻斷，提示氯胺酮可能導致活動依賴性BDNF的釋放，以及快速的突觸生成效應。還有人認為，氯胺酮通過阻斷突觸后主要神經(jīng)元的NMDA受體，經(jīng)由一種穩(wěn)態(tài)機制提升突觸功能。相關(guān)研究仍在進行中。

　　從認知神經(jīng)心理學角度出發(fā)，傳統(tǒng)抗抑郁藥只能改善即將到來的正性信息流的感知，而不影響既往負性記憶關(guān)聯(lián)的提??；換言之，若外界環(huán)境不理想，患者仍可匹配提取負性信息，傳統(tǒng)抗抑郁藥的積極心理效應也會受到顯著影響。然而，新型快速抗抑郁藥或許可以改變或減少已經(jīng)編碼完畢的負性信息，進而快速改善心境：此種情況下個體心境對外界環(huán)境的依賴程度較低。

　　氯胺酮的抗抑郁效應可維持數(shù)天，此后逐漸消失。目前，人們尚無法使用利魯唑等現(xiàn)有谷氨酸能藥物實現(xiàn)持續(xù)的抗抑郁效應。一個重要的課題是：氯胺酮的抗抑郁效應能否得以持續(xù)，而不出現(xiàn)治療耐受或安全性問題，如依賴、精神病及膀胱毒性等。研究顯示，氯胺酮的活性代謝產(chǎn)物去甲氯胺酮可能在母藥的快速抗抑郁效應扮演著重要角色，且不具備母藥的很多安全性問題，建議優(yōu)先開展針對此分子抗抑郁的臨床研究。

　　受氯胺酮的推動，其他谷氨酸能藥物尤其是作用于NMDA受體藥物的研究正在進行中。其中一些藥物在初期研究中表現(xiàn)優(yōu)異，但在2期研究中折戟沉沙。針對其他通路藥物的研究仍在進行中。

　　結(jié)論

　　針對抗抑郁藥的作用機制，人們的理解已經(jīng)從神經(jīng)遞質(zhì)逐漸擴展至更為廣闊的區(qū)域，如神經(jīng)可塑性及情感認知功能。神經(jīng)營養(yǎng)理論聚焦于細胞內(nèi)機制，主要基于動物及人類尸檢研究；這一過程的發(fā)生需要數(shù)天或數(shù)周，與抗抑郁藥起效所需時間吻合。另一方面，神經(jīng)心理理論則步入臨床心理學的領地，解釋了抗抑郁藥在神經(jīng)元及認知層面對情緒進程的影響，主要針對人類，但近期已擴展至動物；發(fā)生很早，與日后臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)，但促成改變同樣需要時間。

　　上述兩種理論同時為我們理解氯胺酮快速抗抑郁的機制提供了不同的視角，有助于我們在日后研發(fā)及篩選抑郁治療手段，駕馭神經(jīng)可塑性及負性偏倚，克服當前抗抑郁治療所廣泛存在的局限性。