房顫是最常見的心律失常，可增加卒中和系統(tǒng)性栓塞相關(guān)的發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)?？诜鼓帲∣AC）是預(yù)防血栓栓塞的主要治療方式，抗凝管理可能是非常困難的。

　　對于無明顯血管疾病的患者，抗凝決策應(yīng)首先考慮患者是否存在其他的卒中風(fēng)險(xiǎn)因素，例如CHA2DS2-VASc評分涉及的充血性心衰、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、既往卒中或短暫性缺血性發(fā)作（TIA）、血管疾病、年齡64~75歲、女性。CHA2DS2-VASc評分較高者應(yīng)進(jìn)一步完成評估，以確定患者是否適合非維生素K拮抗劑口服抗凝劑（NOAC）治療，主要是對瓣膜疾病和/或腎臟功能的評價(jià)。在合適的患者中，現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持患者應(yīng)優(yōu)選NOAC而非華法林，因?yàn)镹OAC的安全有效性似乎略勝一籌。

　　然而，目前沒有直接對比各種NOAC的隨機(jī)試驗(yàn)，所以選擇NOAC可能存在困難。而且，多數(shù)大型臨床試驗(yàn)中缺少某些重要的患者群體，對這類群體的管理往往需要醫(yī)生自行判斷。新興的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以幫助醫(yī)生做出決策，但是患者參與NOAC決策同樣非常重要，有助于平衡風(fēng)險(xiǎn)和優(yōu)化健康預(yù)后。

　　一、簡介

　　房顫是世界上最常見的心律失常，其發(fā)病率正在逐漸增加。除了引起明顯的癥狀負(fù)擔(dān)之外，房顫還會增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致相關(guān)發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。盡管房顫增加卒中風(fēng)險(xiǎn)的途徑仍處于研究之中，但心源性血栓似乎是一個重要因素。若干大型試驗(yàn)與meta分析發(fā)現(xiàn)，OAC能夠非常有效的減少非瓣膜性房顫患者的卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但同時患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在合適的患者中，OAC已經(jīng)成為了房顫患者預(yù)防卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療。

　　支持指南推薦OAC治療的證據(jù)多來自校正劑量維生素K拮抗劑（華法林）試驗(yàn)，而華法林存在一些固有的缺陷，例如半衰期較長、劑量可變、明顯的食物和藥物相互作用。2010年，首個NOAC達(dá)比加群（直接凝血酶抑制劑）獲批上市。自2010年后，又有三種NOAC（利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班）獲批用于房顫患者的卒中預(yù)防，它們屬于Xa因子抑制劑。這是醫(yī)生在選擇房顫抗凝藥時出現(xiàn)了選擇困難癥：原來只有一種OAC可選，但現(xiàn)在他們必須在多種藥物中做出最佳選擇。針對這一問題，本文討論了房顫患者卒中預(yù)防的決策過程，并著重強(qiáng)調(diào)了幾種特殊的臨床情況。

　　二、治療綜述

　　適用人群

　　并非所有房顫患者都應(yīng)接受抗凝治療，只有當(dāng)卒中風(fēng)險(xiǎn)降低超過OAC相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)時才可行抗凝治療。以往風(fēng)險(xiǎn)最高的患者是瓣膜性房顫患者，例如存在風(fēng)濕性二尖瓣狹窄的患者。這些患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)很高，以至于大多數(shù)最初的華法林卒中預(yù)防試驗(yàn)并沒有入選此類患者，因?yàn)閷@類患者停止抗凝是不道德的。近期的NOAC卒中預(yù)防試驗(yàn)也沒有入選瓣膜性疾病患者。最后，有證據(jù)提示機(jī)械瓣患者應(yīng)用NOAC時可能受到損害，相關(guān)試驗(yàn)也已提前終止。因此，華法林依然是瓣膜性房顫和機(jī)械瓣患者的唯一選擇。以下內(nèi)容主要介紹非瓣膜性房顫患者的治療。

　　近期主要的非瓣膜性房顫試驗(yàn)結(jié)論存在明顯的異質(zhì)性，這導(dǎo)致很多醫(yī)生簡單的認(rèn)為所有未植入機(jī)械瓣或中重度二尖瓣狹窄的患者都需要抗凝。盡管如此，最新的美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國心律協(xié)會（ACC/AHA/HRS）房顫管理指南應(yīng)用了更加嚴(yán)格的定義，即無風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、既往二尖瓣手術(shù)或任何瓣膜置換的患者。在非瓣膜性房顫患者中，OAC卒中預(yù)防適用于卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯增加的人群。以往的卒中風(fēng)險(xiǎn)多通過CHADS2評分（充血性心衰、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或TIA[2分]）進(jìn)行評估，近年來的試驗(yàn)開始應(yīng)用改良后的CHA2DS2-VASc評分。盡管CHA2DS2-VASc評分可用于區(qū)分低?；颊吲c中、高?；颊?，但這些評分也存在局限性：推導(dǎo)隊(duì)列相對較小，致使低危人群中事件發(fā)生率的置信區(qū)間過寬。盡管如此，CHA2DS2-VASc評分也已經(jīng)取代了CHADS2評分，成為了主要國際房顫指南中預(yù)測卒中風(fēng)險(xiǎn)的重要工具。重要的隨機(jī)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了OAC治療在CHA2DS2-VASc≥2分（女性≥3分）患者中的獲益；這些試驗(yàn)還顯示，評分≥1分的男性及≥2分的女性可以考慮OAC治療。

　　與評估卒中風(fēng)險(xiǎn)不同，預(yù)測治療相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)更加復(fù)雜。盡管如此，這依然是預(yù)防卒中治療中的關(guān)鍵步驟。所有的OAC治療均可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此OAC治療的凈臨床獲益不僅與卒中風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，還會受到出血風(fēng)險(xiǎn)增加的影響。已有若干簡化的評分可用于評估OAC治療者的出血風(fēng)險(xiǎn)，它們已在多個隊(duì)列中得到驗(yàn)證。盡管這些評分都有助于房顫的臨床管理，但仍有2個重要問題值得醫(yī)生關(guān)注：不同于卒中風(fēng)險(xiǎn)評分，當(dāng)前沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)根據(jù)這些出血評分停止OAC治療的獲益，醫(yī)生還需自行判斷合理的臨界值；大型觀察性研究發(fā)現(xiàn)，OAC治療在出血極高危患者中仍有持續(xù)的凈臨床獲益，部分原因可能是卒中與出血的危險(xiǎn)因素存在重疊的情況，即出血風(fēng)險(xiǎn)增加者的卒中風(fēng)險(xiǎn)通常也會增加。所以即便指南已經(jīng)承認(rèn)了出血評分的可行性，但那些推薦的等級多弱于卒中風(fēng)險(xiǎn)評分推薦。它們能夠提醒醫(yī)生關(guān)注患者的出血風(fēng)險(xiǎn)因素，并著重處理可逆的出血風(fēng)險(xiǎn)因素。例如，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和/或非甾體抗炎藥會增加OAC治療時的出血風(fēng)險(xiǎn)，所以無臨床適應(yīng)征時需要停用。而且，謹(jǐn)慎的控制血壓能夠降低卒中及顱內(nèi)出血（ICH）風(fēng)險(xiǎn)。

　　抗凝藥選擇

　　在需要抗凝的非瓣膜性房顫患者中，選擇抗凝藥物是個難題。明確患者是否存在NOAC應(yīng)用禁忌是很重要的一步；除了瓣膜性疾病患者之外，還包括其他特殊的患者群體。首先，嚴(yán)重肝病患者（肝衰竭、肝功測試結(jié)果超過正常上限的2倍或活動性病毒性肝炎）的基線出血風(fēng)險(xiǎn)增加；盡管這些患者可在密切監(jiān)測下應(yīng)用華法林治療，但幾乎沒有數(shù)據(jù)證實(shí)NOAC在此類患者中的安全性。第二，完成或未行腎臟移植的嚴(yán)重慢性腎病患者；盡管部分NOAC說明書提供了針對這類人群的用藥指導(dǎo)，但其依據(jù)主要是來自小型的藥代動力學(xué)研究，大型的重要臨床試驗(yàn)并沒有入選這類高危患者。為此，很多醫(yī)生不會在這一群體中常規(guī)應(yīng)用NOAC藥物。第三，無法支付NOAC費(fèi)用或無法堅(jiān)持每天用藥的患者。這些患者可以優(yōu)先選擇校正劑量的華法林，因?yàn)椴灰缽腛AC用藥是很危險(xiǎn)的，患者忘記服用NOAC的不良反應(yīng)尤為明顯，因?yàn)樗鼈兊陌胨テ诒热A法林更短。鑒于華法林抗凝效果的可監(jiān)測性，部分患者只能接受華法林治療（例如依從性和靶向藥物效應(yīng)可能不一致的患者）。

　　對于可以應(yīng)用NOAC的患者，現(xiàn)有臨床證據(jù)支持優(yōu)先選擇NOAC藥物：所有的重要試驗(yàn)均提示NOAC的安全有效性至少不劣于華法林；主要的NOACmeta分析一致證實(shí)了NOAC的安全有效性。此外，現(xiàn)在的歐洲房顫指南支持優(yōu)選NOAC。然而，NOAC的選擇依然是一個臨床問題：目前沒有直接對比NOAC卒中預(yù)防效果的隨機(jī)頭對頭研究。盡管有很多小型觀察性和/或間接的對比，但沒有綜合性的對比數(shù)據(jù)。然而，選擇NOAC時需要考慮一些重要的因素。首先考慮的多是經(jīng)濟(jì)因素，很多美國醫(yī)療費(fèi)用支付者會定義優(yōu)選藥物，但缺乏數(shù)據(jù)支持，通常是不合理的。

　　在可以使用多種NOAC的患者中，藥物選擇多基于臨床考慮。首先，這些藥物的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)存在諸多重要差異，這會影響具體患者的藥物選擇。達(dá)比加群長期抗凝治療隨機(jī)評估試驗(yàn)是唯一一個允許三聯(lián)治療的試驗(yàn)，即OAC聯(lián)合DAPT（阿司匹林加氯吡格雷）治療。DAPT治療會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但并不影響達(dá)比加群相對于華法林的獲益。利伐沙班vs華法林卒中預(yù)防試驗(yàn)納入了卒中風(fēng)險(xiǎn)最高（CHADS2）的患者；阿哌沙班是唯一一個與阿司匹林進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對比的NOAC，受試者是不適用華法林的群體，結(jié)果提示阿哌沙班的卒中預(yù)防效果更佳，且無明顯的出血風(fēng)險(xiǎn)增加（沒有正式的非劣效性測試）。依度沙班相關(guān)試驗(yàn)已經(jīng)對NOAC與華法林的轉(zhuǎn)化治療方案進(jìn)行了測試。

　　除了試驗(yàn)設(shè)計(jì)之外，還有許多其他需要考慮的因素，例如給藥頻率（利伐沙班、依度沙班每日一次，達(dá)比加群、阿哌沙班每日兩次）、消化道出血史（利伐沙班與消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；達(dá)比加群與消化不良相關(guān)）及潛在的藥物相互作用（見說明書）。如果醫(yī)生擔(dān)心發(fā)生具體、明顯的藥物-藥物相互作用，則需考慮選擇替代療法，因?yàn)楝F(xiàn)在臨床上沒有可用的NOAC抗凝效果評價(jià)方法。而且，達(dá)比加群是唯一有專門逆轉(zhuǎn)劑的NOAC，其他NOAC的逆轉(zhuǎn)劑仍處于研發(fā)階段。當(dāng)然，關(guān)于藥物選擇，患者可能也有自己的想法，這也會影響治療；即便選擇了最佳藥物，對依從性差的患者來說也是無效的。

　　其他因素

　　數(shù)據(jù)顯示，華法林預(yù)防卒中的有效性會隨治療窗（TTR）的時間而波動；TTR較低與卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，應(yīng)用華法林時INR值變化較大的患者可以轉(zhuǎn)為NOAC治療，但轉(zhuǎn)換治療過程需密切關(guān)注患者變化。部分分析顯示NOAC在INR達(dá)標(biāo)者中有一致性獲益。所以，華法林治療穩(wěn)定者是否需要轉(zhuǎn)為NOAC治療可根據(jù)患者情況而定。最后，對于INR不穩(wěn)定但必須維持華法林治療的患者，可通過若干策略改善TTR，例如自我監(jiān)測或者新型檢測方法。

　　很多患者會詢問抗血小板治療在房顫卒中預(yù)防中的效果，尤其是阿司匹林和/或氯吡格雷。盡管氯吡格雷加阿司匹林有助減少血栓栓塞事件，但治療的出血風(fēng)險(xiǎn)也會增加，凈臨床獲益不明確。而且，阿哌沙班vs阿司匹林卒中預(yù)防試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班預(yù)防卒中的效果優(yōu)于單用阿司匹林，且無明顯的出血增加。所以，幾乎沒有房顫患者適合通過長期單藥抗血小板治療預(yù)防卒中，這樣的患者多是拒絕OAC（或無法支付費(fèi)用）但出血風(fēng)險(xiǎn)不妨礙抗血小板治療的患者。美國指南推薦，CHA2DS2-VASc為1的患者可用阿司匹林進(jìn)行預(yù)防；但由于缺少證據(jù)，指南推薦這類群體可選擇任意治療（包括不治療、阿司匹林或OAC）。針對這類患者的恰當(dāng)管理方式還需深入研究。阿司匹林不太可能提供最佳的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。

　　管理抗凝患者的最大難題之一是擬行介入手術(shù)或突發(fā)疾病時如何中斷抗凝治療。盡管本文難以對圍術(shù)期抗凝管理進(jìn)行全面的論述，但最常見的問題是患者是否需要短期的橋接治療。新興的觀察性及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持選擇更保守的橋接策略，這與美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會指南推薦的一致。對缺血高危患者（機(jī)械瓣、非瓣膜性房顫及房顫相關(guān)卒中高?；颊撸┻M(jìn)行橋接治療時需要逐漸減少用藥劑量后再停藥。指南還強(qiáng)調(diào)了患者緊急手術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)：低?；颊咝械臀Ｊ中g(shù)時可能無需停藥。

　　三、病例分享

　　病例174歲新發(fā)房顫女性

　　近期曾因新發(fā)心悸至急診就診的74歲女性在隨訪期間至診室就診。患者有高血壓、甲狀腺功能減退病史。急診檢查發(fā)現(xiàn)患者存在房顫，心室率高達(dá)130bpm?；颊弑硎驹屑毙园Y狀，持續(xù)數(shù)天，也有持續(xù)數(shù)月的短暫性癥狀。目前血壓穩(wěn)定，無缺氧情況。體格檢查未發(fā)現(xiàn)心衰或急性系統(tǒng)性疾病跡象。患者全血計(jì)數(shù)、凝血病組合檢查及血液生化全部正常（eGFR66ml/min）?；颊咴诮邮芗に靥娲委?，甲狀腺功能檢查結(jié)果正常。為控制心率，予以鈣拮抗劑治療；為治療血栓，皮下注射治療量依諾肝素。出院時，處以依諾肝素及華法林治療，定期隨訪。

　　評論患者新發(fā)房顫，以往檢查沒有發(fā)現(xiàn)任何立即可逆的房顫原因，例如未控制的甲狀腺功能亢進(jìn)或急性內(nèi)科疾病。對這類因素的識別非常重要，因?yàn)檫@類存在房顫相關(guān)可逆因素的患者可能無需長期的抗凝治療，只需控制原有疾病。在這種情況下，對房顫危險(xiǎn)因素的評估需要非常謹(jǐn)慎。

　　患者因房顫發(fā)作超過48小時但仍在持續(xù)而接受心臟復(fù)律治療，現(xiàn)行指南推薦心臟復(fù)律后至少維持4周的系統(tǒng)性O(shè)AC治療，無論原有的卒中風(fēng)險(xiǎn)如何，治療可在復(fù)律前啟動。新興證據(jù)支持NOAC在此類情況中的應(yīng)用。

　　長期抗凝方面，患者CHA2DS2-VASc評分為3（年齡、性別及高血壓各1分），出血風(fēng)險(xiǎn)不是很高：她選擇長期OAC治療?；颊咿D(zhuǎn)為NOAC治療是合理的，但需謹(jǐn)慎討論所有OAC相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)及獲益?；颊卟o需要某種NOAC治療的特定癥狀，每日一次的給藥方式可能是患者更喜歡的。其陣發(fā)性房顫與卒中預(yù)防推薦并不相關(guān)。最后，控制節(jié)律與心率的內(nèi)容不屬于本文介紹范疇。但鑒于患者房顫癥狀明顯，建議謹(jǐn)慎的予以積極的節(jié)律控制治療。

　　病例268歲冠心病女性

　　68歲女性有陣發(fā)性房顫、高血壓、糖尿病及冠心病病史。予以最佳藥物治療后，勞力型心絞痛越發(fā)嚴(yán)重，擬植入冠脈支架治療。患者身體質(zhì)量指數(shù)為21kg/m2，腎功能正常。目前在應(yīng)用利伐沙班20mg預(yù)防卒中，應(yīng)用阿司匹林325mg治療動脈粥樣硬化性心血管疾病。

　　評論合并房顫與動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者是臨床研究的熱點(diǎn)?？顾ㄖ委熓沁@類患者預(yù)防動脈粥樣硬化性疾病的基礎(chǔ)；然而，他們的房顫相關(guān)血栓風(fēng)險(xiǎn)通常也會增加。該患者CHA2DS2-VASc評分為5分，已經(jīng)在接受雙抗治療（OAC與阿司匹林），擬植入冠脈支架，一般需要在術(shù)后強(qiáng)化抗血小板治療來預(yù)防支架血栓。此外，患者存在多個出血風(fēng)險(xiǎn)因素，例如其性別、體質(zhì)數(shù)和聯(lián)用OAC。

　　針對該患者有多種可行的抗栓管理策略。其風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)在導(dǎo)管檢查時得到控制，橈動脈入路和謹(jǐn)慎的藥物治療（例如氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）可以減少出血風(fēng)險(xiǎn)；支架選擇（裸金屬支架vs藥物涂層支架或新一代藥物涂層支架）會影響術(shù)后雙抗的強(qiáng)度和時程；阿司匹林應(yīng)減量（81mg）。越來越多的證據(jù)提示這種情況可能根本無需阿司匹林治療，且它會增加出血風(fēng)險(xiǎn)；停用阿司匹林時需與介入心臟病學(xué)家進(jìn)行討論。質(zhì)子泵抑制劑可能會減少患者的消化道出血。最后，部分共識認(rèn)為三聯(lián)治療中的NOAC應(yīng)該減量，其依據(jù)可能是臨床試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)劑量NOAC增加了急性冠脈綜合征患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。雖然該做法似乎是合理的，但尚未經(jīng)過試驗(yàn)證實(shí)。

　　四、結(jié)論

　　房顫患者的抗凝管理需要謹(jǐn)慎的平衡房顫相關(guān)的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和OAC相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)。整體而言，瓣膜性房顫患者及CHA2DS2-VASc評分≥2的非瓣膜性房顫患者應(yīng)接受OAC治療來預(yù)防卒中。累積數(shù)據(jù)支持優(yōu)選NOAC，但并非所有患者都是NOAC使用人群。在無禁忌癥患者中，NOAC選擇取決于醫(yī)生和患者決策。主要臨床試驗(yàn)納入的重要患者群體不足，例如高齡、病態(tài)肥胖、嚴(yán)重慢性腎病和CHA2DS2-VASc評分≥1的患者。管理這類患者是一項(xiàng)難題，還需要更多的研究?；颊邊⑴c抗凝決策對優(yōu)化卒中預(yù)防治療有至關(guān)重要的作用。