腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率占成人惡性腫瘤的2%～3%。腎細(xì)胞癌的主要治療方式為手術(shù)切除，但約1/4的患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。部分患者發(fā)現(xiàn)腎癌時(shí)已有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)切除，且對(duì)放化療不敏感，預(yù)后差。

　　舒尼替尼是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)，2006年開(kāi)始用于治療晚期腎癌，可使患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。腎癌患者轉(zhuǎn)移性腫瘤有自發(fā)消退現(xiàn)象，目前認(rèn)為免疫系統(tǒng)在腎癌尤其是晚期腎癌的發(fā)生發(fā)展中有重要的作用。我們通過(guò)測(cè)定服用舒尼替尼治療的腎癌患者治療前后免疫功能的變化及隨訪情況，初步探討舒尼替尼靶向治療對(duì)晚期腎癌患者免疫功能的影響。

　　腎癌是先天性多藥耐藥腫瘤，化療效果極差，對(duì)放療也不敏感，故對(duì)進(jìn)展期腎癌的治療主要集中在靶向藥物治療和免疫治療兩個(gè)方面。近年來(lái)，以TKI為主的靶向藥物在晚期腎癌的治療上取得了較好的療效，可明顯延長(zhǎng)晚期腎癌患者的生存期，但多數(shù)患者僅能維持?jǐn)?shù)個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存，表明腎癌細(xì)胞仍可通過(guò)其他旁路途徑生長(zhǎng)和促進(jìn)新生血管生成。因此，對(duì)晚期腎癌的研究又回歸到免疫治療。

　　國(guó)外有一些研究探討靶向治療對(duì)免疫功能的影響，認(rèn)為靶向治療對(duì)免疫功能有積極作用，可能阻斷癌基因的依賴(lài)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞被T淋巴細(xì)胞清除，也可直接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)增加腫瘤對(duì)NK細(xì)胞的敏感性。提示靶向藥物與免疫治療聯(lián)合，可能具有協(xié)同效應(yīng)，對(duì)腫瘤達(dá)到更穩(wěn)定而持久的治療作用。有研究者聯(lián)合細(xì)胞因子與TKI藥物治療晚期腎癌，雖有較大的不良反應(yīng)，但聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單用TKI治療。

　　一般認(rèn)為腫瘤免疫以T淋巴細(xì)胞為主，CD4＋T淋巴細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)腫瘤免疫，稱(chēng)為輔助性T淋巴細(xì)胞；而CD8＋T淋巴細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞，稱(chēng)為殺傷性T淋巴細(xì)胞。CD4＋和CD8＋比值被用來(lái)表明機(jī)體免疫狀態(tài)：CD4＋/CD8＋升高，或CD4＋T淋巴細(xì)胞增加，提示患者免疫功能提升；而CD4＋/CD8＋降低，或CD8＋T淋巴細(xì)胞增加，提示患者免疫功能抑制。

　　Gu等通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼可影響T淋巴細(xì)胞增殖，對(duì)免疫功能有不利影響。本研究中，患者服用舒尼替尼治療后，CD4＋T淋巴細(xì)胞數(shù)量略下降，CD8＋T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯升高、CD4＋/CD8＋下降。此結(jié)果似乎表明舒尼替尼靶向藥物治療抑制了患者免疫功能，但患者免疫功能不僅由CD4＋T淋巴細(xì)胞、CD8＋T淋巴細(xì)胞數(shù)量和CD4＋/CD8＋決定。

　　多數(shù)研究者認(rèn)為，舒尼替尼等靶向藥物對(duì)腫瘤免疫有積極影響，可改善腫瘤微環(huán)境、增加殺傷細(xì)胞的數(shù)量和活性。在外周血中，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞占CD4＋T淋巴細(xì)胞的5%～10%，可通過(guò)抑制免疫反應(yīng)，限制機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除，從而影響免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原的應(yīng)答。髓源抑制細(xì)胞可通過(guò)多種途徑抑制各種免疫細(xì)胞功能，從而下調(diào)機(jī)體免疫應(yīng)答效應(yīng)。

　　多個(gè)研究結(jié)果證實(shí)舒尼替尼治療可以降低調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞數(shù)量，Hipp等發(fā)現(xiàn)，同為T(mén)KI的索拉菲尼對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟及誘導(dǎo)初級(jí)免疫反應(yīng)有影響，而舒尼替尼無(wú)此作用，但舒尼替尼可降低調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞數(shù)量，從而更好地與免疫治療結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用。Ko等的研究結(jié)果表明，舒尼替尼通過(guò)抑制髓源抑制細(xì)胞和降低調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞數(shù)量，從而逆轉(zhuǎn)腎癌患者的免疫抑制，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用，達(dá)到抗腫瘤的效應(yīng)。Ozao－Choy等的研究得到類(lèi)似的結(jié)果，他們認(rèn)為舒尼替尼的抗腫瘤作用不僅在于抑制腫瘤血管生成，同時(shí)可能具有逆轉(zhuǎn)免疫抑制和增強(qiáng)免疫的功效。另外，有研究者認(rèn)為舒尼替尼明顯增加腫瘤內(nèi)CD8＋T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和活性，這些改變改善了免疫微環(huán)境，是腫瘤靶向治療聯(lián)合免疫治療的理論基礎(chǔ)。

　　本試驗(yàn)中CD8＋T淋巴細(xì)胞在舒尼替尼治療后明顯上升，CD4＋T淋巴細(xì)胞略減少，與上述研究的結(jié)果相符合，提示舒尼替尼治療可改善患者免疫微環(huán)境，增加CD8＋T淋巴細(xì)胞數(shù)量并提高其殺傷能力，對(duì)免疫功能有積極作用。但由于本試驗(yàn)中未對(duì)CD4＋T淋巴細(xì)胞、CD8＋T淋巴細(xì)胞的各種亞型進(jìn)行測(cè)定，增加的CD8＋T淋巴細(xì)胞和減少的CD4＋T淋巴細(xì)胞的具體類(lèi)型尚需進(jìn)一步區(qū)分，并對(duì)各淋巴細(xì)胞亞型進(jìn)行分別計(jì)數(shù)，從而更清楚地認(rèn)識(shí)靶向治療藥物對(duì)免疫功能的具體影響。

　　我們的研究結(jié)果顯示，腎癌患者服用舒尼替尼后NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞數(shù)量均明顯增多。NK細(xì)胞是人體抗腫瘤免疫的重要組成部分，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞增多可能表明機(jī)體對(duì)腫瘤的殺傷作用增強(qiáng)，提示TKI類(lèi)靶向藥物的抗腫瘤機(jī)制除了抑制腫瘤新生血管生成之外，還可能直接增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。但因?yàn)镹K細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用可能受諸多因素如各種免疫抑制因子影響，單純NK細(xì)胞數(shù)量增多與機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用增強(qiáng)之間是否有直接關(guān)系，尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

　　本試驗(yàn)樣本數(shù)較少，各種免疫細(xì)胞的亞型未能進(jìn)一步區(qū)分，故舒尼替尼靶向藥物治療對(duì)患者免疫功能有何影響暫無(wú)法定論。但值得注意的是，本組有10例患者在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，此時(shí)患者血清CD3＋T淋巴細(xì)胞、CD8＋T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞含量與治療前相比均明顯下降，提示患者此時(shí)免疫功能受到嚴(yán)重抑制。進(jìn)一步說(shuō)明機(jī)體自身免疫功能與腫瘤進(jìn)展有直接關(guān)系，在未來(lái)的研究中，我們需要更好地將靶向藥物治療與生物免疫治療相結(jié)合，盡可能延長(zhǎng)晚期腎癌患者的生存期和提高生活質(zhì)量。