根據(jù)最新發(fā)表的一篇文章，對(duì)直接抗病毒（DAA）藥物在治療丙型肝炎過程中的不良反應(yīng)及可能的藥物相互作用進(jìn)行了總結(jié)梳理，以提高DAA藥物臨床應(yīng)用的安全性。

　　1NS3/4A蛋白酶抑制劑

　　1.1第一代

　　Boceprevir（BOC）和Telaprevir（TVR）是首個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的以HCV基因型1為靶點(diǎn)的治療藥物。因其需聯(lián)合peg-IFN和利巴韋林應(yīng)用24周，長(zhǎng)療程增加了其不良反應(yīng)發(fā)生率，目前已不作為指南的推薦藥物。BOC和TVR作為細(xì)胞色素CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，可影響多種藥物的代謝，增加了藥物間相互作用。其不良反應(yīng)包括貧血（15-49%）、乏力（40-68%）、惡心（23-48%）、味覺障礙（6-45%）及腹瀉（14-32%）等。皮膚不良反應(yīng)有皮疹、瘙癢及肛門瘙癢。嚴(yán)重不良反應(yīng)還包括StevenJohnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥。這些不良反應(yīng)在肝硬化患者中更易出現(xiàn)（40%）。

　　1.2新一代

　　西米普韋（Simeprevir，SIM）是新一代的蛋白酶抑制劑，2013年通過FDA批準(zhǔn)。由于Q80K的基因多態(tài)性，Simeprevir及含Simeprevir的治療方案均不適用于基因型1a的患者。其被批準(zhǔn)用于HCV基因型1和4的治療。較之第一代，Simeprevir有更好的用藥物依從性和更少的不良反應(yīng)。不良事件主要包括乏力、頭痛、惡心、皮疹（17%）和瘙癢（11%），多數(shù)為輕微反應(yīng)。若與利巴韋林聯(lián)合，皮疹和瘙癢的發(fā)生率會(huì)增加。光敏反應(yīng)是導(dǎo)致停藥的主要因素之一。罕見不良反應(yīng)包括視覺損傷、視網(wǎng)膜裂孔、膽石癥。治療后期還可能出現(xiàn)短暫的高膽紅素血癥，但可自行恢復(fù)。

　　2NS5B抑制劑——索非布韋

　　2013年FDA批準(zhǔn)索非布韋（Sofosbuvir，SOF）上市，開啟了丙肝治療的無干擾素時(shí)代。索非布韋（又稱GS-7977）在肝臟被磷酸化后，通過作用于NS5B的活性中心終止病毒復(fù)制。索非布韋極大的降低了HCVRNA水平，取得了12周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12）。其對(duì)HCV所有基因型均有效，用量為400mg，每日1次。但索非布韋不能單獨(dú)應(yīng)用，必須聯(lián)合干擾素、利巴韋林和/或其他DAA藥物一起使用。

　　FISSION研究顯示，索非布韋聯(lián)合利巴韋林應(yīng)用12周，與peg-IFN聯(lián)合利巴韋林24周方案相比，安全性提高，因不良反應(yīng)停藥的比例明顯下降（1%vs11%），主要的不良反應(yīng)包括乏力、頭痛、失眠、肌痛、血細(xì)胞減少癥，但其發(fā)生率均低于干擾素組。一項(xiàng)埃及的研究顯示，103名患者中有2名在服用索非布韋聯(lián)合利巴韋林時(shí)出現(xiàn)了呼吸困難及腦缺血。沒有證據(jù)顯示索非布韋治療失敗后會(huì)產(chǎn)生耐藥菌株，ELECTRON研究發(fā)現(xiàn)，一名患者在單用索非布韋后出現(xiàn)了耐藥菌株S282T，未停藥繼續(xù)完成12周的治療后，耐藥菌株未再檢測(cè)到。提示，索非布韋需聯(lián)合其他DAA藥物一起使用，對(duì)于復(fù)發(fā)的患者仍然可以選擇，不必?fù)?dān)心耐藥的發(fā)生。

　　索非布韋是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體p-gp和BCRP的底物。非CYP450代謝途徑減少了其藥物相互作用。但是P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑仍然不推薦與索非布韋合用，以減少病毒學(xué)應(yīng)答。P-gp抑制劑會(huì)增加索非布韋的血清濃度，但不增加其活性代謝物GS331007的濃度。因此，索非布韋與P-gp抑制劑的底物合用也許是安全的。但是，索非布韋的上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)顯示，索非布韋與胺碘酮合用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的癥狀性心動(dòng)過緩，但具體機(jī)制還不清楚。另外，索非布韋禁用于嚴(yán)重腎功能損害的患者（eGFR<30ml/min）或腎臟疾病終末期的患者，會(huì)產(chǎn)生肝膽及心臟毒性。

　　3NS5A抑制劑——達(dá)拉他韋

　　達(dá)卡他韋(Daclatasvir，DCV)在2015年被FDA批準(zhǔn)與索非布韋聯(lián)合治療基因3型的HCV。達(dá)卡他韋的治療劑量為60mg每日1次，如果與其他CYP450底物合用劑量可能需要調(diào)整。如與強(qiáng)CYP3A4的誘導(dǎo)劑合用，DCV的療效會(huì)顯著降低，但與CYP3A4抑制劑合用必須調(diào)整DCV的劑量，可減少為30mg。藥物相互作用不僅涉及CYP450，DCV還是P糖蛋白，OATP1B1、BCRP的底物和抑制劑。這些代謝途徑?jīng)Q定了藥物間相互作用，例如達(dá)比加群酯與達(dá)卡他韋或含達(dá)卡他韋的方案合用時(shí)需要調(diào)整劑量。

　　ALLY-3試驗(yàn)評(píng)估了達(dá)卡他韋/索非布韋治療有肝硬化和沒有肝硬化基因3型HCV患者的SVR。12周治療顯示，初治和經(jīng)治患者的SVR分別為90%和86%。肝硬化和非肝硬化患者的SVR分別為63%和96%。常見的不良反應(yīng)為乏力、頭痛、惡心、失眠、腹痛及關(guān)節(jié)痛。其他還包括INR的一過性升高，血小板減少及血清脂肪酶的升高。但是，有一些研究表明，達(dá)卡他韋可產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療終止。包括血磷降低、低鉀血癥、銀屑病惡化、胃腸炎及結(jié)腸炎。

　　4復(fù)合制劑

　　4.1雷迪帕韋/索非布韋復(fù)合制劑

　　雷迪帕韋(Ledipasvir)是新發(fā)現(xiàn)的口服NS5A抑制劑，與索非布韋合用是安全的，不用擔(dān)心藥物相互作用或劑量調(diào)整。雷迪帕韋對(duì)索非布韋耐藥菌株S282T仍然有效。常見不良反應(yīng)包括惡心、貧血、頭痛和呼吸道感染。與利巴韋林或抗HIV藥物合用時(shí)不良反應(yīng)會(huì)增加。雷迪帕韋是P-gp和BCRP的抑制劑，不推薦與P-gp誘導(dǎo)劑合用，會(huì)減弱其抗病毒療效。口服抗酸藥需與其間隔4h。H2受體阻滯劑法莫替丁的劑量不能超過80mg/d（40mg，bid），兩次用藥間隔為12h。質(zhì)子泵抑制劑的劑量需為20mg或相當(dāng)。與PPI及瑞舒伐他汀合用時(shí)，可能會(huì)增加橫紋肌溶解及其它肌肉疾病的風(fēng)險(xiǎn)。與胺碘酮合用會(huì)引起嚴(yán)重的無癥狀性心動(dòng)過緩。

　　4.2Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir

　　FDC是由ombitasvir（12.5mg）、paritaprevir（75mg）和ritonavir（50mg）組成的復(fù)合制劑。Ombitasvir為HCVNS5A抑制劑，paritaprevir為HCVNS3/4A蛋白酶抑制劑，ritonavir為CYP3A抑制劑。它們與dasabuvir2014年被FDA批準(zhǔn)用于治療基因1型的HCV患者。Ritonavir是HCV的非活性藥物，它的添加能增加ombitasvir的藥動(dòng)學(xué)活性。該復(fù)合制劑的不良反應(yīng)通常是輕微的，常見于頭痛、乏力、失眠、腹瀉、瘙癢等。也有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，如ALT升高、高膽紅素血癥、貧血等。FDC對(duì)ChildB及C級(jí)的患者禁用，易引起肝臟失代償及更嚴(yán)重的后果。復(fù)合制劑的四種成分增加了藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。FDC與炔雌醇類避孕藥合用會(huì)增加ALT升高的風(fēng)險(xiǎn)。與吸入氟替卡松、普伐他汀、瑞舒伐他汀及喹硫平合用時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，需選擇替代藥物。與胺碘酮、他克莫司及環(huán)孢素合用時(shí)必須進(jìn)行嚴(yán)格的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。另外，對(duì)ritonavir過敏的患者可引起表皮壞死或Stevens-Johnson綜合征。

　　直接抗病毒藥物的出現(xiàn)是丙型肝炎治療的里程碑。鑒于目前DAA藥物尚未在我國上市，對(duì)其臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，因此，其安全性應(yīng)該引起重視。