糖尿病是以慢性高血糖為特征的特異性代謝疾病，逐漸成為一種全球性疾病。其中90%患者屬于2型糖尿病，這類患者可以采用飲食、運(yùn)動調(diào)節(jié)或者藥物治療來控制血糖。

統(tǒng)計(jì)表明,同一種降糖藥并不是普遍適合所有糖尿病患者。同樣的復(fù)雜疾病,不同人對藥物的反應(yīng)不同，在一個(gè)人身上產(chǎn)生理想治療反應(yīng)的劑量在另一個(gè)人身上可能無效,甚至產(chǎn)生毒性，這可能與藥物代謝和藥物作用遺傳基礎(chǔ)的差異有關(guān)。人體對藥物反應(yīng)的個(gè)體差異高達(dá)10倍,因此,“緩慢代謝者”或“慢性反應(yīng)者”需要的藥物劑量是“快速代謝者”或“快速反應(yīng)者”的1/10。緩慢代謝者通?？赡馨l(fā)生的藥物中毒程度高于快速代謝者。

舉一個(gè)大家耳熟能詳?shù)睦樱簽槭裁从械娜撕染撇簧项^，有的人喝酒就滿臉滿身紅呢？原因很簡單，即個(gè)體差異，一部分人體內(nèi)編碼乙醛脫氫酶的基因突變，只有乙醇脫氫酶發(fā)揮作用，導(dǎo)致體內(nèi)酒精正常代謝為水的過程被阻斷，因而喝酒上了頭。由于基因突變而導(dǎo)致體內(nèi)代謝異常，類似基因突變影響了藥物效力、導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

藥物基因組學(xué)：即研究DNA如何影響藥物反應(yīng)。從專業(yè)定義上來講，藥物基因組學(xué)從基因水平研究基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，指導(dǎo)個(gè)體化治療，提高用藥的安全性和有效性，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。包括對藥物代謝動力學(xué)（吸收、分布、代謝、排泄）和藥物效力動力學(xué)（受體、離子通道、酶、信息通路、免疫系統(tǒng)）相關(guān)基因的研究。

藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄和作用靶點(diǎn)，主要和蛋白質(zhì)有關(guān)，這些蛋白質(zhì)包括藥物受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶等。所有蛋白質(zhì)都是由相應(yīng)編碼基因被調(diào)控基因調(diào)控后，經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后修飾而來。這些編碼基因發(fā)生突變可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)的氨基酸序列發(fā)生改變，隨之引起蛋白質(zhì)功能發(fā)生增強(qiáng)、減弱或缺失等變化，從而引起藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄改變，或者引起藥物與其作用靶點(diǎn)結(jié)合能力增強(qiáng)、減弱或消失，最終影響藥物效應(yīng)。除上述蛋白質(zhì)編碼基因外，調(diào)控基因發(fā)生突變后，調(diào)控能力變化也會影響藥物效應(yīng)。

盡管人類的個(gè)體基因組有大約99.9%是相同的,但在估計(jì)的0.1%的變異中可能含有大約1000萬個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。人類基因組中的許多多態(tài)性并沒有起作用，據(jù)估計(jì),不到10%的多態(tài)性具有的某些功能。藥物基因組學(xué)是一個(gè)實(shí)驗(yàn)性學(xué)科,無論是處理藥代動力學(xué)還是藥效學(xué)問題,遺傳學(xué)差異的闡明是其核心。鑒定這些多態(tài)性和弄清它們?nèi)绾斡绊懰幬锓磻?yīng)和遺傳疾病傾向是藥物基因組學(xué)研究的關(guān)鍵。

藥物基因組學(xué)的最終關(guān)鍵目標(biāo)有兩個(gè),第一個(gè)是發(fā)現(xiàn)和推薦通過藥代動力學(xué)和藥效學(xué)兩方面決定藥物反應(yīng)的基因的試驗(yàn)方法。第二個(gè)是發(fā)現(xiàn)復(fù)雜疾病的基因靶標(biāo).

T2DM病因復(fù)雜，由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用引起。目前，糖尿病治療藥物基因組學(xué)研究已經(jīng)篩選出幾十個(gè)與藥物治療反應(yīng)相關(guān)的基因位點(diǎn)，這些基因的多態(tài)性與降糖藥物的療效差異存在一定關(guān)聯(lián)。治療T2DM的口服降糖藥主要有雙胍類，磺脲類，TZDs，氯茴苯酸類等幾大類。已經(jīng)確定一些基因與T2DM的發(fā)展和治療效果有關(guān)。

雙胍類藥物

二甲雙胍是治療T2DM的首選藥物。二甲雙胍改善高血糖的作用機(jī)制主要通過減少肝糖輸出、改善IR和減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收而降低血糖，但其確切的分子機(jī)制還沒有完全闡明。多數(shù)研究認(rèn)為，二甲雙胍通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物1而激活A(yù)MPK，因此AMPK是二甲雙胍降糖效應(yīng)的主要介質(zhì)。在生理PH條件下，二甲雙胍作為親水性的有機(jī)陽離子被有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCTs）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。OCTs有三個(gè)亞型OCT1、OCT2、OCT3。由于基因的多態(tài)性，個(gè)體間二甲雙胍治療反應(yīng)不同。二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如OCT1、OCT2、MATE1、MATE2等編碼基因單核苷酸多態(tài)性，導(dǎo)致二甲雙胍的藥物效應(yīng)具有顯著的個(gè)體差異。

磺脲類藥物

磺脲類藥物是常見的口服降糖藥。分為第一代的甲苯磺丁脲、第二代的格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮和第三代的格列美脲。磺脲類藥物通過與磺脲類藥物受體1（SUR1）結(jié)合刺激胰島素分泌，通過關(guān)閉ATP敏感性鉀通道（KATP）使胰島β細(xì)胞膜去極化，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，觸發(fā)了胰島β細(xì)胞不依賴葡萄糖的方式促進(jìn)胰島素分泌。KATP通道是異八聚體蛋白復(fù)合物，由內(nèi)向整流K+通道Kir6.2和SUR1組成。SUR1由ABCC8基因編碼，Kir6.2由KCNJ11基因編碼?；请孱愃幬镏饕诟闻K內(nèi)被細(xì)胞色素P450（CYP2C9）代謝。研究表明，ABCC8、KCNJ11、CYP2C9等基因的多態(tài)性導(dǎo)致磺脲類藥物治療的個(gè)體差異性。

TZDs噻唑烷二酮類藥物

TZDs降糖藥屬胰島素增敏劑，它們促進(jìn)組織和骨骼肌葡萄糖攝取，下調(diào)葡萄糖從肝臟輸出。目前臨床應(yīng)用的主要為吡格列酮和羅格列酮。TZDs治療T2DM確切的分子機(jī)制還不清楚。TZDs在脂肪組織中與過氧化物酶體增殖激活受體γ結(jié)合，影響其新陳代謝。與過氧化物酶體增殖激活受體γ結(jié)合后，TZDs刺激脂肪細(xì)胞分化和降低T2DM患者血糖濃度。一些研究表明，TZDs同時(shí)改善T2DM患者糖代謝和胰島素級聯(lián)反應(yīng)，因此可能會改變血糖耐受從而阻止T2DM病情發(fā)展。一些基因變異與TZDs的治療效果顯著相關(guān)。ANP，抵抗素，瘦素，TNF-α和過氧化物酶體增殖激活受體γ通常被稱為脂肪細(xì)胞因子，是IR的主要調(diào)控因子。

氯茴苯酸類藥物

氯茴苯酸類降糖藥是促胰島素分泌劑，通過抑制KATP通道促進(jìn)胰島素分泌。其分子機(jī)制與磺脲類藥物相似，都是通過結(jié)合兩個(gè)不同的SUR1亞基位點(diǎn)抑制KATP通道的活性。氯茴苯酸類與磺脲類相比作用更快速，持續(xù)時(shí)間更短。其代表藥物為瑞格列奈和那格列奈。由于作用時(shí)間短，一個(gè)潛在的不利影響是氯茴苯酸類藥物誘導(dǎo)低血糖。與氯茴苯酸類藥物治療反應(yīng)性相關(guān)的遺傳多態(tài)性有SLCO1B1、CYP2C9、CYP3A4、TCF7L2、SLC30A8、IGF2BP2、KCNJ11、KCNQ1，UCP2、NAMPT、MDR1、PAX4和NeuroD1的多態(tài)性。SL-CO1B1被報(bào)道能夠促進(jìn)瑞格列奈的肝攝取。

糖尿病臨床治療的藥物基因組學(xué)研究越來越受到學(xué)者的關(guān)注，目前，已經(jīng)篩選出幾十個(gè)與藥物治療反應(yīng)相關(guān)的基因位點(diǎn)，基于藥物基因組學(xué)的基因多態(tài)性檢測手段也已廣泛應(yīng)用于臨床，這對于指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療，提高藥物療效和安全性，降低用藥成本等都有著重大意義。