氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥

糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病。長期血糖增高，大血管、微血管受損并危及心、腦、腎、周圍神經(jīng)、眼睛、足等，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，糖尿病并發(fā)癥高達(dá)100多種，是目前已知并發(fā)癥最多的一種疾病。糖尿病死亡者有一半以上是心腦血管所致，10%是腎病變所致。因糖尿病截肢的患者是非糖尿病的10～20倍。臨床數(shù)據(jù)顯示，糖尿病發(fā)病后10年左右，將有30%～40%的患者至少會發(fā)生一種并發(fā)癥。

已有研究證實(shí)，氧化應(yīng)激是高血糖誘發(fā)微血管和大血管并發(fā)癥的主要機(jī)制。在沒有適當(dāng)?shù)目寡趸烙鶛C(jī)制的情況下，高血糖通過多種途徑促進(jìn)氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，包括糖自氧化、蛋白質(zhì)的非酶糖化、多元醇通路的活性增高、蛋白激酶C(PKC)的活化、抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱等，促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。

三氧：抗氧化應(yīng)激治療藥物

三氧治療的歷史

三氧是目前已知的可利用的最強(qiáng)氧化劑之一，自19世紀(jì)末和20世紀(jì)初起，三氧作為一種替代醫(yī)療方法被用于多種疾病的治療中。20世紀(jì)末，隨著可精確檢測三氧濃度的新型三氧發(fā)生器的上市，三氧在體外與血液混合的作用得以明確和復(fù)興，每年有很多糖尿病患者會接受某種形式的三氧治療。1995年，美國國立健康研究院（NIH）的替代醫(yī)學(xué)辦公室將三氧治療納入其藥物和生物治療方法。

患者正在接受三氧大自血治療

三氧自血療法（AHT）的出現(xiàn)使標(biāo)準(zhǔn)化成為可能，該療法由WehrliF和SteinbartH最先提出，WolffHH于20世紀(jì)60年代末將其付諸使用，此后該療法得到廣泛應(yīng)用。

三氧抗氧化應(yīng)激理論依據(jù)

作為一種氧化劑，三氧作為抗氧化應(yīng)激治療藥物使用，表現(xiàn)較為獨(dú)特，其作用原理與H2O2有關(guān)。

三氧與血液充分混合

三氧自血療法中，在體外血液與“生理”劑量的三氧和氧的混合氣體接觸時(shí)，三氧使不飽和脂肪酸過氧化產(chǎn)生H2O2和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（LOPs）等，H2O2濃度動態(tài)升高，初始較快，而后隨著三氧耗盡逐步減慢，并被快速降解為水分子，但其細(xì)胞內(nèi)極低濃度H2O2的存在，已足以激發(fā)一系列急性的、低水平的氧化應(yīng)激，這種低水平的氧化應(yīng)激使機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)得到了鍛煉和增強(qiáng)。

三氧在血液中的作用機(jī)制

三氧的治療窗為每毫升血液10~80μg（0.21~1.68μmol），每毫升血液20~40μg的濃度被認(rèn)為是“生理”劑量，可激發(fā)急性的、可精確計(jì)算的、低水平的氧化應(yīng)激，從而產(chǎn)生療效，且無毒性或不良反應(yīng)。

且體外血液與氣體混合期間，不會產(chǎn)生毒性。

Themechanismofozonatedautohemotherapy（三氧大自血療法的機(jī)制）

三氧與血液快速反應(yīng)所生成的4-HNE將與GSH或富含白蛋白的分子形成加合物。從而改善缺血組織的氧合。此外，三氧治療還會刺激內(nèi)皮細(xì)胞白介素、干擾素、生長因子和NO生成，對巨噬細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞則可刺激細(xì)胞活化、細(xì)胞因子分泌及長期抗氧化能力。

三氧對血液細(xì)胞的影響

研究表明，經(jīng)三氧處理的紅細(xì)胞中糖酵解增加，三磷酸腺苷（ATP）和2，3-DPG水平升高，Bohr效應(yīng)即pH值小幅降低（約7.25）和2，3-DPG水平略升高導(dǎo)致氧合血紅蛋白的解離曲線右移，促進(jìn)氧的釋放，其對供氧的改善作用已在外周梗阻性動脈疾病中得到證實(shí)。

血小板對進(jìn)行性急性氧化應(yīng)激極其敏感，生長因子的釋放會因而增加，因此三氧治療期間，在肝素化的血漿中可以檢測到血小板衍生生長因子B鏈（PDGF-B）、轉(zhuǎn)化生長因子茁1（TGF-β1）、IL-8和表皮生長因子（EGF）的釋放，且其升高的程度與三氧劑量有關(guān)，循環(huán)中這些生長因子的水平升高可能對糖尿病足產(chǎn)生有益影響。

三氧自血療法的安全性考慮

三氧自血療法的安全性取決于適當(dāng)?shù)谋┞稌r(shí)間和劑量，治療窗內(nèi)的三氧確保了其作為醫(yī)療藥物的安全性，國內(nèi)外多年的應(yīng)用和經(jīng)驗(yàn)也已經(jīng)證實(shí)，三氧自血療法不存在主觀或客觀觀察到的不良反應(yīng)，但部分晚期疾病患者在首次接受三氧自血療法，尤其是較高三氧劑量的情況下，會感覺疲憊和困倦，因此三氧自血療法要從低劑量開始，并密切觀察患者反應(yīng)。

三氧改善氧化應(yīng)激及血糖控制

MorsyMD等在糖尿病大鼠模型中探討了三氧腹腔內(nèi)注射治療對氧化應(yīng)激的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常對照相比，糖尿病大鼠血壓、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿素氮（BUN）、肌酐和腎臟組織丙二醛（MDA）和醛糖還原酶（AR）水平顯著升高，而SOD、CAT和GSH-Px活性顯著降低，三氧或胰島素治療顯著逆轉(zhuǎn)了糖尿病對這些參數(shù)的影響，且二者聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)應(yīng)用效果更顯著。三氧治療對血糖及氧化應(yīng)激的影響在人類試驗(yàn)中也得到了證實(shí)。

Martínez-SánchezG等在非傳染性糖尿病足患者中進(jìn)行了隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，對照組使用靜脈輸注抗生素和局部使用抗生素，治療組使用三氧直腸灌注和三氧局部套袋治療，研究發(fā)現(xiàn)，三氧治療顯著改善了患者的血糖控制，與對照組相比，三氧治療組血糖水平改善的患者比例高一倍，潰瘍面積和潰瘍周長顯著下降，愈合時(shí)間縮短，住院時(shí)長縮短，同時(shí)，生化指標(biāo)顯示三氧治療可改善氧化應(yīng)激，顯著降低氫過氧化物、GSH水平及CAT/SOD的比值。

以上研究提示我們，三氧治療有可能改善糖尿病患者的血糖控制，降低氧化應(yīng)激水平，提高機(jī)體的抗氧化能力，并有望改善患者的血脂譜，且無不良反應(yīng)發(fā)生。