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恩格列凈能為中國2型糖尿病患者帶來怎樣的獲益? ——從EMPA-REG OUTCOME研究談起

2018-01-25 來源:醫(yī)脈通內分泌科  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:心血管(CV)并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因,降低CV風險始終是糖尿病綜合管理的核心策略。

 心血管(CV)并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因,降低CV風險始終是糖尿病綜合管理的核心策略。但2型糖尿?。?a name="InnerLinkKeyWord" href="http://m.coldnoir.com/tnbpd/tnblx/2x/" target="_blank">T2DM)領域強化降糖的大型臨床研究,如UKPDS研究、ACCORD研究、VADT研究及ADVANCE研究,在預設的研究期間(3~5年)均未能顯示強化降糖較常規(guī)降糖的CV獲益1。

 
自羅格列酮的降糖治療顯著增加糖尿病患者心力衰竭住院和死亡風險后,美國食品藥品管理局(FDA)要求,新型降糖藥都必須提供不增加CV風險的證據(jù)1。近年來,新型降糖藥相關研究結果陸續(xù)公布,它們的CV安全性均得到證實,但絕大多數(shù)也沒有顯示出明確的CV獲益。
 
新型降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑可選擇性抑制腎臟葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄,從而降低血糖水平2。臨床研究表明,無論單藥還是聯(lián)合治療,恩格列凈均能有效降低糖化血紅蛋白(HbA1c)3-5。
 
SGLT-2抑制劑恩格列凈的CV結局研究——EMPA-REGOUTCOME研究是首個證實降糖藥物具有明確CV獲益的嚴格隨機對照試驗,本文將首先回顧一下這個里程碑式研究的主要結果,并探究其為T2DM治療帶來的重要改變。
 
EMPA-REGOUTCOME研究介紹

研究設計
 
EMPA-REGOUTCOME研究6是一項多國家、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,共納入7020例確診合并CVD的T2DM患者,評估了在標準治療基礎上加用恩格列凈(10mg或25mgqd)或安慰劑治療的效應。研究的主要復合終點為CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中,中位隨訪時間為3.1年。
 
結果一:恩格列凈顯著改善合并CV疾病T2DM患者的復合CV結局6
 
研究結果顯示,與安慰劑組相比,恩格列凈組中主要復合CV終點事件的發(fā)生率降低14%(HR:0.86;95%CI:0.74-0.99;p<0.001),其中CV死亡率降低達38%(HR:0.62;95%CI:0.49-0.77;p<0.001),全因死亡率降低達32%(HR:0.68;95%CI:0.57-0.82;p<0.001)(結果分別見圖2A,B,C)。而且亞組分析顯示,這種獲益不因年齡、性別、種族、HbA1c水平及腎功能水平不同而有差異。
 
另外值得關注的是,恩格列凈可使心衰住院風險下降35%(HR:0.65;95%CI:0.50-0.85;p=0.002),并在試驗開始初期就體現(xiàn)出優(yōu)勢。而且,無論基線時患者是否合并心衰,這種獲益均存在。
 
結果二:恩格列凈可延緩T2DM患者腎臟疾病進展7
 
恩格列凈的長期腎臟效應為預設的次要研究終點。研究顯示,與安慰劑組相比,恩格列凈可顯著降低新發(fā)腎病或腎病惡化風險39%(HR:0.61;95%CI:0.53-0.70;p<0.001),降低肌酐翻倍風險44%(HR:0.56;95%CI:0.39-0.79;p<0.001),降低起始腎臟替代治療風險55%(HR:0.45;95%CI:0.21-0.97;p=0.04),降低進展為大量白蛋白尿的風險38%(HR:0.62;95%CI:0.54-0.72;p<0.001)。
 
根據(jù)事后亞組分析結果,無論基線時患者是否存在腎功能受損或尿白蛋白水平升高,接受恩格列凈治療后的腎臟結局風險下降情況一致?;€時無論患者是否存在腎功能損害,接受恩格列凈治療后發(fā)生的嚴重不良事件(AE)和導致治療中止的AE與安慰劑治療均相當?;谠摻Y果,恩格列凈成為唯一具有延緩已確診CV疾病的成人T2DM患者腎病進展隨機對照研究證據(jù)的口服降糖藥。
 
結果三:恩格列凈的CV代謝指標的獲益及不良反應
 
另外,EMPA-REGOUTCOME研究還進一步證實了恩格列凈在減輕體重、降低血壓、降低尿酸等方面的獲益。在不良事件方面,與安慰劑組相比,恩格列凈組急性腎衰竭(ARF)和急性腎損傷(AKI)發(fā)生率較低(ARF:6.6%vs5.2%,p<0.01;AKI:1.6%vs1.0%,p<0.05)。除泌尿生殖器感染發(fā)生率較高外,其他不良事件與安慰劑組無明顯差異6。

結果四:恩格列凈在亞洲人群中的CV獲益與總體人群一致
 
在EMPA-REGOUTCOME研究的7020例患者中有21.6%為亞洲人群。對該人群進行亞組分析8顯示,亞洲人群的CV及死亡風險降低結果與總體結果一致。另外東亞人群的CV及死亡風險降低結果與總體結果同樣一致。此項研究結果為恩格列凈應用于中國T2DM合并CVD患者的治療提供了臨床指導。

恩格列凈CV獲益機制探討
 
恩格列凈可改善多種CV風險因素,如降低血糖、減輕體重、降低血壓、減少尿蛋白排泄等,這可能是其降低CV死亡風險的重要原因。但在EMPA-REG研究中,這些都不足以完全解釋恩格列凈如此早的CV獲益。能量代謝方式的改變使得酮體得到有效利用、心衰患者電解質失常的逆轉、血細胞比容增加及心肌纖維化減弱、血尿酸水平降低等也可能是恩格列凈產(chǎn)生如此巨大的CV獲益的可能機制9。
 
EMPA-REGOUTCOME研究帶來的深遠影響
 
恩格列凈成為首個經(jīng)大型循證醫(yī)學證據(jù)證實明確CV獲益的降糖藥物
 
過去多年來,先后公布的多項研究均未能證實降糖藥物的CV獲益,EMPA-REGOUTCOME研究的發(fā)表使得恩格列凈成為首個在以CV結局為主要終點的臨床試驗中顯示可降低CV死亡風險的T2DM藥物,被領域內專家認為具有劃時代的意義。
 
恩格列凈成為首個獲FDA和EMA批準降低CV死亡適應證的降糖藥
 
2016年12月FDA正式批準了恩格列凈新的適應癥:應用在合并CV疾病的T2DM患者中降低CV死亡。此后,歐洲藥物管理局(EMA)也于2017年1月批準了恩格列凈在說明書中注明具有控制血糖與降低CV死亡風險的雙重效用。
 
促進國內外指南對糖尿病藥物治療路徑的更新
 
近日,SGLT-2抑制劑恩格列凈(商品名:歐唐靜)獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準,成為首個在中國上市的經(jīng)嚴格大型隨機對照研究證實具有明確CV獲益的口服降糖藥。無疑,這種具有明確CV獲益的降糖藥將為大量中國T2DM患者(尤其是合并CV疾病的患者)提供更好的CV保護,改善患者的長期預后。
 
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