Bortezomib是一種蛋白酶體抑制劑，能夠特異性抑制哺乳動物細胞內26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶（chymotrypsin-like）活性，對細胞內一連串的信號發(fā)送產生影響，最終導致癌細胞死亡。

　　英國已批準千年制藥公司的Velcade(bortezomib)注射液用于先前至少已經接受過兩種療法的治療并在最后一次治療后，疾病出現(xiàn)進展的多發(fā)性骨髓瘤。

　　●毒理學

　　　　用中國倉猝鼠卵巢細胞進行體外染色體畸變分析顯示硼替佐米有誘裂活性(染色體結構畸變)。體外誘變性分析(埃姆斯試驗)和小鼠體內小核分析結果顯示硼替佐米沒有基因毒性。

　　尚未對生育影響進行研究，但是在一般毒理學研究中對生殖組織進行了評價。6個月的大鼠毒理研究顯示，劑量≥0.3mg／㎡(臨床推薦劑量的1/4)時發(fā)現(xiàn)對卵巢有變性的作用，劑量為1.2mg／㎡時發(fā)現(xiàn)有變性的改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。

　　藥代動力學

　　對8名多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.3mg／㎡，最大血藥濃度中值為509ng／m1(范圍109—1300ng／m1)，肌酐清除率為3l—169ml／min。對晚期惡性腫瘤患者給予本品1.45—2.00mg／㎡，首劑量后的平均消除半衰期為9—15小時。作為單藥，推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內的藥代動力學尚不完全明確。

　　●代謝

　　利用人體肝微粒體和互補脫氧核糖核酸(cDNA)表達的細胞色素P450同工酶進行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過細胞色素P450酶系的3A4、2D6、2C19、2C9和IA2酶氧化代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成幾個代謝產物。去硼酸化的硼替佐米代謝產物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10—30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示，血漿中代謝產物的濃度比原形藥物低。

　　●藥效學

　　硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質復合體，可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調節(jié)特異蛋白在細胞內濃度中起到重要作用，以維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會影響細胞內多級信號串聯(lián)，這種對正常的細胞內環(huán)境的破壞會導致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內的腫瘤生長。

　　●分布

　　尚未對推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內的分布容積進行研究。濃度為100—1000ng／ml時，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結合率為83％。

（實習編輯：周小芳）