RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：帕尼單抗維持治療劣效于聯(lián)合治療；

難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)：瑞戈非尼劑量遞增給藥或是標(biāo)準(zhǔn)給藥方案的可行替代策略；

CLDN18.2陽性晚期胃或胃食管連接部腺癌：zolbetuximab治療安全有效。

RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：帕尼單抗維持治療劣效于聯(lián)合治療

之前的MACRO-2研究顯示，對(duì)于KRAS外顯子2野生型mCRC患者，西妥昔單抗維持治療的9個(gè)月無進(jìn)展生存(PFS)率非劣于FOLFOX-6+西妥昔單抗方案。那么，對(duì)于RAS野生型mCRC患者，帕尼單抗維持治療是否不劣于帕尼單抗聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣方案？

VALENTINO研究顯示，對(duì)于RAS野生型mCRC患者，經(jīng)4個(gè)月的帕尼單抗+FOLFOX-4誘導(dǎo)治療后，單藥帕尼單抗維持治療的PFS劣于帕尼單抗聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣方案，但后者治療毒性略高。研究結(jié)果在線發(fā)表于《JAMAOncology》。

該項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、2期非劣效性試驗(yàn)于2015年7月7日至2017年10月27日在意大利多個(gè)中心進(jìn)行，共納入229例未接受過治療的RAS野生型、不可切除mCRC患者?；颊甙?：1比例隨機(jī)接受帕尼單抗+FOLFOX-4方案一線治療8個(gè)周期，隨后接受帕尼單抗聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣方案(A組，117例)或單藥帕尼單抗(B組，112例)進(jìn)行維持治療，直至疾病進(jìn)展、毒性無法耐受或同意退出。

主要研究終點(diǎn)為B組與A組的10個(gè)月PFS率非劣效性。預(yù)先設(shè)定的非劣效界值為1.515，證明非劣效性的零假設(shè)是HR(BvsA)至少為1.515(B劣于A)。

結(jié)果顯示，中位隨訪18.0個(gè)月。B組vsA組PFS的HR單側(cè)90％CI上限為1.857，超過了預(yù)先設(shè)定的非劣效界值(1.515)，因此無法拒絕B組劣效于A組的零假設(shè)，即表明B組劣效于A組。A組10個(gè)月PFS率為59.9％，中位PFS為12.0個(gè)月；而B組10個(gè)月PFS率為49.0％，中位PFS為9.9個(gè)月(對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)P=0.006，圖1A)，均劣于A組。

此外，A組和B組的總生存(OS)率分別為66.4％和62.4％(P=0.60，圖1B)，無顯著差異。兩組的總緩解率(66.7％vs67.0％)、疾病控制率(82.9％vs83.9％)也無顯著差異。

在安全性方面，A組的3級(jí)或以上治療相關(guān)不良事件(42.4％vs20.3％)和帕尼單抗相關(guān)不良事件(31.8％vs16.4％)發(fā)生率均高于B組。

難治性mCRC：瑞戈非尼劑量遞增給藥或是標(biāo)準(zhǔn)給藥方案的可行替代策略

瑞戈非尼為難治性mCRC患者帶來了OS獲益，然而不良反應(yīng)(如手足皮膚反應(yīng)、疲勞)過早發(fā)生限制了其使用。瑞戈非尼劑量?jī)?yōu)化研究(ReDOS)顯示，劑量遞增策略是優(yōu)化瑞戈非尼給藥方法以實(shí)現(xiàn)良好治療活性及更少不良事件發(fā)生的替代方法，并且可基于這些研究數(shù)據(jù)在臨床實(shí)踐中實(shí)施。研究結(jié)果近日發(fā)表于《TheLancetOncology》。

該研究在美國(guó)39個(gè)門診癌癥中心開展，納入≥18歲、東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分為0~1、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽、2期研先前接受標(biāo)準(zhǔn)治療無效的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌患者。患者按1：1：1：1隨機(jī)分為4組：瑞戈非尼劑量遞增+氯倍他索預(yù)防性使用，瑞戈非尼劑量遞增+氯倍他索反應(yīng)性使用，瑞戈非尼標(biāo)準(zhǔn)劑量+氯倍他索預(yù)防性使用，瑞戈非尼標(biāo)準(zhǔn)劑量+氯倍他索反應(yīng)性使用。主要終點(diǎn)是開始第3治療周期的可評(píng)估患者比例。

研究中，瑞戈非尼劑量遞增給藥策略為：起始口服劑量為80mg/d，若無明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)，每周遞增40mg，直至160mg/d)；標(biāo)準(zhǔn)劑量方案為：160mg/d連續(xù)口服21天，28天為一個(gè)治療周期。氯倍他索預(yù)防性使用是指預(yù)先涂抹防止手足皮膚反應(yīng)，反應(yīng)性使用則是出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)時(shí)使用。

結(jié)果顯示，116例患者可被評(píng)估，包括劑量遞增組54例和標(biāo)準(zhǔn)劑量組62例。中位隨訪1.18年。研究達(dá)到主要終點(diǎn)：劑量遞增組有43％(23/54)患者開始第3周期治療，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[26％(16/62)，單側(cè)p=0.043]。兩組的中位OS(9.8個(gè)月vs6.0個(gè)月，p=0.12，圖2A)和PFS(2.8個(gè)月vs2.0個(gè)月，對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)p=0.38，圖2B)均無顯著差異。

最常見的3~4級(jí)不良事件為疲勞(劑量遞增組13％vs標(biāo)準(zhǔn)劑量組18％)、手足皮膚反應(yīng)(15％vs16％)、腹痛(17％vs6％)和高血壓(7％vs15％)。

CLDN18.2陽性晚期胃或胃食管連接部腺癌：zolbetuximab治療安全有效

一項(xiàng)多中心、2a期研究MONO顯示，對(duì)于CLDN18.2陽性晚期胃癌或胃食管連接部(GEJ)腺癌患者，Zolbetuximab單藥治療有良好的耐受性和抗腫瘤活性，其治療反應(yīng)率與靶向治療單藥用于胃癌/GEJ癌癥試驗(yàn)報(bào)道的相似。研究結(jié)果近日在線發(fā)表于《AnnalsofOncology》。

Zolbetuximab是一種嵌合IgG1單抗，其與腫瘤細(xì)胞表面的CLDN18.2結(jié)合，通過抗體依賴性細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用機(jī)制誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

該研究招募晚期胃癌、GEJ或食管腺癌且≥50％腫瘤細(xì)胞CLDN18.2中高度表達(dá)(2+/3+)的患者，每2周靜脈輸注zolbetuximab，計(jì)劃共輸注5次。其中，2個(gè)引入隊(duì)列(smalllead-incohort)至少各招募3例患者(隊(duì)列1，300mg/m2；隊(duì)列2，600mg/m2)；其余患者納入劑量擴(kuò)展隊(duì)列(隊(duì)列3，600mg/m2)。

主要終點(diǎn)是客觀緩解率(ORR)，次要終點(diǎn)包括臨床獲益(ORR+疾病穩(wěn)定率)、PFS、安全性/耐受性和zolbetuximab藥代動(dòng)力學(xué)特征。

結(jié)果顯示，共招募了54例患者，隊(duì)列1為4例，隊(duì)列2為6例，隊(duì)列3為44例。隊(duì)列1中的3例患者和隊(duì)列2/3中25例患者均至少接受了5次輸注。

43例患者有抗腫瘤活性數(shù)據(jù)，其中4例獲得部分緩解(ORR9％)，6例(14％)疾病穩(wěn)定，臨床獲益率為23％。在≥70％腫瘤細(xì)胞CLDN18.2表達(dá)2+/3+的患者亞組中，ORR為14％(4/29)。