隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，腫瘤治療現(xiàn)階段正逐步邁進(jìn)「精準(zhǔn)醫(yī)療」時(shí)代，從分子水平檢測(cè)、大數(shù)據(jù)分析，到用藥指導(dǎo)、最終實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個(gè)體化治療，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基本路線。作為疾病診斷的「金標(biāo)準(zhǔn)」和腫瘤患者治療的依據(jù)，病理診斷引領(lǐng)精準(zhǔn)醫(yī)療，通過分析腫瘤的不同病理類型、基因突變狀況、不同分期以及患者的身體狀況，制定相應(yīng)的個(gè)體化方案，提升臨床治療效果，將成為未來腫瘤診療的發(fā)展方向。

助力結(jié)直腸癌的診斷和治療

結(jié)直腸癌（CRC）是常見的消化道惡性腫瘤之一，在中國(guó)所有癌癥中的發(fā)病率和死亡率均處于前列。CRC也是一種多基因病，遺傳改變貫穿結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展：約有85%的結(jié)直腸癌屬于染色體不穩(wěn)定（CIN）型，15%左右為由DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺失引起的微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）型。

何謂MSI？越來越多的研究表明，MSI與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，主要由錯(cuò)配修復(fù)蛋白（MMR）基因缺陷引起，是評(píng)估結(jié)直腸癌預(yù)后以及制定輔助治療方案的重要生物標(biāo)志物。同時(shí)，根據(jù)MMR基因不同缺陷情況，將結(jié)直腸癌分為林奇綜合征（LynchSyndrome，又稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）和部分散發(fā)性結(jié)直腸癌。

我國(guó)的結(jié)直腸患者中約1/3伴有遺傳背景，約5%~6%的患者確診為遺傳性結(jié)直腸癌。其中林奇綜合征是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌，發(fā)病年齡平均在40~50歲之間，低于散發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)病平均年齡。目前研究已證實(shí)的相關(guān)病因?yàn)镸MR家族中的MLH1?MSH2?MSH6或PMS2蛋白表達(dá)缺失。特別需要關(guān)注的是，林奇綜合征患者由腺瘤發(fā)展至腺癌的過程僅需2~3年，遠(yuǎn)短于一般性結(jié)直腸癌患者。因此，國(guó)內(nèi)外指南均建議應(yīng)對(duì)所有新診斷的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行林奇綜合征檢測(cè)，對(duì)于高度懷疑為林奇綜合征患者及其的親屬及早給予干預(yù)，做到早篩查、早診斷、早治療。

目前可用于林奇綜合征篩查的檢測(cè)包括PCR檢測(cè)MSI以及免疫組化（IHC）檢測(cè)MMR蛋白。IHC檢測(cè)MMR蛋白是現(xiàn)階段病理實(shí)驗(yàn)室篩查林奇綜合征的首選檢測(cè)方法。IHC檢測(cè)無需提取DNA，能夠同時(shí)檢測(cè)4種MMR蛋白的表達(dá)狀態(tài)，有較高的檢測(cè)靈敏度和特異性，并兼具普及性高、較易實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化等特征優(yōu)勢(shì)。有研究比較了IHC檢測(cè)和PCR檢測(cè)對(duì)不同錯(cuò)配修復(fù)蛋白的敏感性，結(jié)果顯示兩者對(duì)MLH1和MSH2具有相似的敏感性，但對(duì)于MSH6和PMS2，IHC檢測(cè)的敏感性明顯優(yōu)于PCR檢測(cè)，IHC檢測(cè)幾乎能診斷出所有的MSH6和PMS2，因而對(duì)4種MMR的總體敏感性上，IHC優(yōu)于PCR。

「與其它類型的結(jié)直腸癌相比，林奇綜合征的進(jìn)展快、預(yù)后差，盡早對(duì)其進(jìn)行篩查和確診能幫助臨床盡早進(jìn)行針對(duì)性的精準(zhǔn)治療、積極改善患者預(yù)后。因此根據(jù)《2018遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國(guó)專家共識(shí)》，推薦對(duì)所有結(jié)直腸癌患者進(jìn)行腫瘤組織的4種MMR蛋白免疫組化檢測(cè)和MSI的PCR檢測(cè)?！骨衩冉淌趶?qiáng)調(diào)。

PD-L1檢測(cè)成為肺癌治療新基石

腫瘤免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具有前景的研究方向之一，與直接攻擊腫瘤細(xì)胞的放化療不同，免疫療法通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，減低/消除腫瘤對(duì)免疫細(xì)胞活性的抑制，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤組織的清除與控制，從而達(dá)到抗腫瘤的效益。

免疫「檢查點(diǎn)」是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子，防止T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的免疫損傷，而腫瘤免疫治療即通過免疫「檢查點(diǎn)」及相關(guān)通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，平衡信號(hào)的活化與抑制。程序性死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）是目前已知的負(fù)責(zé)腫瘤特異性免疫逃逸機(jī)制的關(guān)鍵通路。應(yīng)建明教授解釋道：「由于PD-1主要在免疫細(xì)胞上表達(dá)，如果以其作為分子標(biāo)記進(jìn)行檢測(cè)中，存在主觀性大、不能直接反應(yīng)腫瘤細(xì)胞免疫抑制形態(tài)的問題，因此應(yīng)該P(yáng)D-L1作為檢測(cè)目標(biāo)?！?/p>

作為當(dāng)前最為熱門的腫瘤免疫療法，PD-L1的表達(dá)水平和療效存在正相關(guān)，能夠?qū)嵸|(zhì)性改善患者的總生存期。多項(xiàng)研究證實(shí)，PD-L1表達(dá)水平與晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療的臨床獲益間存在密切關(guān)系，有助于指導(dǎo)用藥：比如在晚期NSCLC免疫治療中，隨著PD-L1表達(dá)水平增加，PD-1抑制劑單藥治療的客觀有效率上升，使得晚期NSCLC患者的五年生存率提高到了16%，大大改善了患者對(duì)癌癥的生存預(yù)期。因此，NCCN（美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）2018第5版指南推薦，所有NSCLC患者初診時(shí)都要進(jìn)行PD-L1檢測(cè)；晚期NSCLC患者在進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)的同時(shí)，應(yīng)結(jié)合PD-L1檢測(cè)指導(dǎo)治療。

同時(shí)，PD-L1表達(dá)水平檢測(cè)也成為選擇肺癌免疫治療獲益人群的依據(jù)。根據(jù)晚期NSCLC一線臨床研究結(jié)果顯示：PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的獲益更大。對(duì)于PD-L1表達(dá)水平≥50%且EGFR/ALK/ROS1/BRAF陰性或未知者，推薦派姆單抗治療；而對(duì)于PD-L1表達(dá)水平在1%~50%的患者，免疫治療聯(lián)合化療治療效果則更佳。

雖然肺癌免疫治療蓬勃發(fā)展，現(xiàn)階段PD-L1的檢測(cè)水平仍有待進(jìn)一步提高?！窹D-L1的檢測(cè)具有復(fù)雜性，目前各檢測(cè)平臺(tái)所使用的抗體和判讀標(biāo)準(zhǔn)也并不一致，每種方法可能表現(xiàn)出不同的染色特性，各檢測(cè)平臺(tái)間的可比性和陽性閾值的設(shè)定也不同，這些都給PD-L1檢測(cè)的臨床應(yīng)用帶來了許多挑戰(zhàn)。包括國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)際組織，都在努力推進(jìn)不同PD-L1表達(dá)檢測(cè)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，以期能夠提供不同檢測(cè)平臺(tái)間可靠的對(duì)比數(shù)據(jù)，從而推動(dòng)PD-L1表達(dá)檢測(cè)的規(guī)范化進(jìn)程?！箲?yīng)建明教授指出。