在Nature上Osswald等人揭示了腦膠質(zhì)瘤的腫瘤細(xì)胞之間形成微管結(jié)構(gòu)而構(gòu)成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)化的整體，因此對(duì)放射治療有抵抗作用而且能滲透健康的腦組織。他們發(fā)現(xiàn)GAP-43基因負(fù)責(zé)腦膠質(zhì)瘤網(wǎng)絡(luò)的生長(zhǎng)，為戰(zhàn)勝這個(gè)頑固的腫瘤提供了有效靶標(biāo)。

幾乎沒有什么比原發(fā)性腦腫瘤這樣的診斷結(jié)果帶來的痛苦更巨大。這些腫瘤，通常被稱為腦膠質(zhì)瘤，是來源于不成熟的干細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞，支持和保護(hù)腦內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。腦膠質(zhì)瘤增殖失控，破壞周圍腦組織引起可見的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。它們?cè)斐擅绹?guó)每年1,4000人的死亡，幾乎是致命的。這是因?yàn)樗鼈儗?duì)放射治療有抵抗作用而且能滲透健康的腦組織。在12月3日的Nature上Osswald等人揭示了它們?yōu)槭裁从羞@樣的破壞能力。

腦膠質(zhì)瘤是讓神經(jīng)外科大夫頭痛的問題。因?yàn)樵谀茉\斷出來前癌細(xì)胞就侵犯了周圍腦組織，這樣就無法手術(shù)切除這些腫瘤。腦膠質(zhì)瘤通過胞外空間，通常沿著血管或神經(jīng)束轉(zhuǎn)移入大腦。而其它癌癥都通過血液或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。如果治療成功的話侵犯正常組織的腫瘤細(xì)胞必須被殺死，所以患者通常要經(jīng)過壓抑的放療和化療。

很多腦膠質(zhì)瘤，包括大多數(shù)惡性種類對(duì)放療和化療都有抵抗作用。但一小部分叫少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的種類，它們?cè)?p和19p范圍的染色體區(qū)域有缺失，這種亞型對(duì)放療有很好的作用，也有很好的預(yù)后。Osswald和他的同事著手研究是什么導(dǎo)致了這種放療敏感差異。

研究作者將一些標(biāo)記了的腦癌患者來源的不同腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到小鼠的腦中去。利用活體顯微鏡，通過移植到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物頭部的窗口，在一年之后他們看到腫瘤生長(zhǎng)和侵犯小鼠腦組織。沒有染色體缺失的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞形成如圖示的又長(zhǎng)又細(xì)、收縮的結(jié)構(gòu)進(jìn)入周圍正常的腦組織。研究者將這些結(jié)構(gòu)稱為腫瘤微管。

這些微管富含肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，這種結(jié)構(gòu)被認(rèn)為促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)錐（發(fā)育中的神經(jīng)元企圖尋找其它細(xì)胞建立連接時(shí)生成的結(jié)構(gòu)）的形成。一些微管延生侵犯健康腦組織，另一些接觸的腫瘤細(xì)胞建立相鄰細(xì)胞的胞質(zhì)橋。這些網(wǎng)絡(luò)將這些細(xì)胞有效地連接成一個(gè)有機(jī)整體。這些連接每個(gè)腫瘤細(xì)胞的微管間充滿細(xì)胞質(zhì)的孔的結(jié)構(gòu)叫做間隙連接，由Cx43蛋白的六聚體組成。

腫瘤細(xì)胞形成一個(gè)有機(jī)體有什么好處呢？Osswald等發(fā)現(xiàn)這樣的細(xì)胞結(jié)構(gòu)對(duì)放療有高度的抗性。在未連接的細(xì)胞里，放射線引起胞內(nèi)鈣離子水平的降低而引起細(xì)胞死亡。但在細(xì)胞多聚體中，鈣水平保持穩(wěn)定，而且當(dāng)連接細(xì)胞的細(xì)胞核被射線破壞了的話，相鄰細(xì)胞可以通過微管遞送一個(gè)新的細(xì)胞核，來替代已經(jīng)死亡的鄰居。相連接的細(xì)胞可以為認(rèn)為是形成了一個(gè)相鄰觀察組，通過共享有害暴露更新已死的成員而生存下來。

這樣的結(jié)果顯示那些對(duì)放療敏感的膠質(zhì)瘤可能不是相鄰保護(hù)的一部分。Osswald等分析了少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的病理活檢樣本，發(fā)現(xiàn)少于1%的樣本包含微管，Cx43蛋白幾乎不表達(dá)。他們也發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移到小鼠身上的，在1p和19p范圍的染色體區(qū)域缺失的少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤來源的細(xì)胞也缺乏微管和Cx43蛋白。

因?yàn)槲⒐苁悄z質(zhì)細(xì)胞瘤的核心，研究作者下一步搜索了調(diào)控微管生成的基因。在獨(dú)特性通路分析之后，他們鑒定Gap-43為候選。GAP-43蛋白幫助神經(jīng)元細(xì)胞移動(dòng)和在生長(zhǎng)中生成神經(jīng)錐結(jié)構(gòu)。它在侵犯的腫瘤微管中表達(dá)，在1p和19p范圍的染色體區(qū)域缺失的腫瘤中不存在。在少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中人工表達(dá)GAP-43蛋白會(huì)產(chǎn)生微管連接的，放療抗性的腫瘤轉(zhuǎn)移。這樣看起來GAP-43是調(diào)節(jié)微管生長(zhǎng)的。

這項(xiàng)詳細(xì)的研究提高了我們對(duì)腦腫瘤如何生長(zhǎng)的認(rèn)識(shí)。很明顯Cx43形成的間隙連接是腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤侵犯相鄰組織的關(guān)鍵。這個(gè)蛋白原來被認(rèn)為是腫瘤抑制因子，阻止包括腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤的腫瘤細(xì)胞分化。但Osswald等人的研究發(fā)現(xiàn)Cx43的存在提高了腫瘤生長(zhǎng)效率。這種差異是因?yàn)楹笠环N情況是由于細(xì)胞個(gè)體是作為聚合體生長(zhǎng)的。

盡管研究人員的推斷是由于聚合體共享鈣離子濃度而對(duì)放療有抗性。但實(shí)際上可能很多機(jī)制起了作用。間隙連接允許很多細(xì)胞間的大分子，包括ATP、氨基酸、甚至microRNA的傳送。值得考慮的一個(gè)分子是抗氧化劑谷胱甘肽，可以通過間隙連接直接保護(hù)細(xì)胞防止放射線損傷。

作為治療前景，Cx43是一個(gè)很有挑戰(zhàn)性的藥靶。它在所有膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞代謝，信號(hào)傳導(dǎo)和廢物處理中都是必須的，也保證心臟有節(jié)律地收縮。目前阻滯Cx43表達(dá)的藥物已用于治療人類慢性皮膚潰瘍，也可以在小鼠腦膠質(zhì)瘤治療中提高治療化療藥物temozolamide的效果。Osswald等發(fā)現(xiàn)Gap-43基因負(fù)責(zé)腦膠質(zhì)瘤網(wǎng)絡(luò)的生長(zhǎng)，可能為戰(zhàn)勝這個(gè)頑固的腫瘤提供了有效靶標(biāo)。但是以它為靶標(biāo)研制準(zhǔn)確有效地治療腦膠質(zhì)瘤的藥物，而且擁有低副作用，人們還有很多工作要做。