EGFR-TKI是最先被成功開發(fā)成為靶向治療的抗腫瘤藥物之一。EGFR在近80%的腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，EGFR基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致下游細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路異常，發(fā)生細(xì)胞過度增殖、變異、新生血管生成甚至腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。EGFR-TKI通過阻斷細(xì)胞內(nèi)受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻止下游信號的傳遞而發(fā)揮其抑制腫瘤的作用。針對晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC且EGFR突變患者，吉非替尼（易瑞沙）、?？颂婺幔▌P美納）和厄洛替尼（特羅凱）是推薦的一線治療藥物（話說肺癌EGFR靶向藥），但長期使用會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥，約三分之二的患者會(huì)由于T790M突變而產(chǎn)生耐藥，即EGFR20號外顯子第790位點(diǎn)上的蘇氨酸被蛋氨酸所取代（T790M），從而增強(qiáng)了ATP與EGFR-TKI結(jié)合域的親和力，導(dǎo)致EGFR-TKI不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥。

 

　　從IPASS到Convince的十大臨床研究證實(shí)一線使用1stTKI的中位PFS為10-12個(gè)月，此時(shí)第三代tki應(yīng)孕而生。

　　奧希替尼(AZD9291,Osimertinib)為靶向EGFR激活和抗性(T790M)突變的口服、不可逆、選擇性抑制劑，是一種單苯胺基嘧啶小分子，其丙烯酰胺基與EGFR基因催化域ATP結(jié)合位點(diǎn)邊緣的C797形成共價(jià)結(jié)合，從而與特定的EGFR突變形式(L858R，19Del和含有T790M的雙突變)進(jìn)行不可逆結(jié)合。經(jīng)奧希替尼治療的患者組織活檢發(fā)現(xiàn)大部分治療后的腫瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。研究表明，奧希替尼通過以下機(jī)制阻斷EGFR下游信號途徑、抑制肺癌細(xì)胞生長：①阻斷突變EGFR同源二聚化從而阻止受體激活；②誘導(dǎo)EGFR突變細(xì)胞降解。

 

　　藥效動(dòng)力學(xué)：在臨床前實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，對攜帶EGFR基因突變的腫瘤細(xì)胞奧希替尼表現(xiàn)出了明顯的抵抗性。其對攜帶L858R/T790M雙突變細(xì)胞系EGFR磷酸化抑制作用效價(jià)強(qiáng)度(IC50<15nmol/L)，是野生型(IC50:480～1865nmol/L)的近200倍。同樣，奧希替尼對攜帶EGFR基因雙突變的異種移植和轉(zhuǎn)基因小鼠模型腫瘤生長產(chǎn)生顯著而持續(xù)的抑制效果。體外相關(guān)試驗(yàn)表明，臨床相關(guān)濃度的奧希替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。奧希替尼聯(lián)合其他EGFR-TKI可能會(huì)推遲或阻止MET信號關(guān)聯(lián)的耐藥性，臨床前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)奧希替尼聯(lián)合MEK1/2抑制劑司美替尼(Selumetinib)可以推遲MEK/ERK通路相關(guān)的耐藥性。