小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌惡性疾病，具有高度轉(zhuǎn)移潛能和極差的結(jié)果。雖然SCLC對(duì)細(xì)胞毒性化療高度敏感，不過(guò)30年的臨床研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的SCLC不可治愈，轉(zhuǎn)移性SCLC標(biāo)準(zhǔn)化療后中位OS只有9-11個(gè)月，急切期望突破性治療。美國(guó)Farago教授在TranslLungCancerRes雜志發(fā)文回顧了現(xiàn)代SCLC的臨床治療策略。

SCLC的診斷與分期

SCLC具有典型影像學(xué)表現(xiàn)：肺門(mén)增大、縱膈淋巴結(jié)受累（圖1），常伴轉(zhuǎn)移，多累及肝臟、腎上腺、骨和/腦。SCLC有時(shí)在肺內(nèi)損害很小甚至難以鑒別，但受累淋巴結(jié)卻很大，當(dāng)然不是所有SCLC都有典型影像學(xué)表現(xiàn)，最終診斷需要組織學(xué)證實(shí)，可以是細(xì)針活檢、活檢或切除。SCLC是高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，特征是小細(xì)胞、胞漿少、核質(zhì)細(xì)、染色質(zhì)疏松、無(wú)顯著核仁，大部分SCLC至少表達(dá)一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志，但神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志檢測(cè)并非診斷所必需。

SCLC采用CT分期，PET和腦MRI提高了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移檢查的敏感性。二分期法最常采用，1950年首次引入，1989年修訂，該分期中將SCLC分為有限期（LS）和廣泛期（ES），LS疾病局限于胸腔一個(gè)區(qū)域內(nèi)，可被一個(gè)放射區(qū)覆蓋，ES是非LS疾病，包括惡性胸腔滲出和心包滲出或血行播散轉(zhuǎn)移。IASLC的TNM分期系統(tǒng)同樣具有預(yù)后作用，雖然TNM更精確，但因?yàn)閷?shí)踐原因二分期法在臨床應(yīng)用更多，因?yàn)檫M(jìn)一步精細(xì)分期對(duì)治療影響較小。

局限期SCLC

大約30%的SCLC表現(xiàn)為早期疾病，劃為L(zhǎng)S或TNM中的M0，小部分患者無(wú)臨床或病理證據(jù)提示縱膈淋巴結(jié)累及，這些T1-2N0M0的SCLC，推薦狀態(tài)良好時(shí)行手術(shù)治療。尚無(wú)前瞻性研究評(píng)估術(shù)后輔助化療獲益，但回顧性研究顯示可改善OS，而且研究顯示含鉑新輔助化療或輔助化療較非鉑方案能更好的改善結(jié)果，所以早期淋巴結(jié)陰性SCLC在手術(shù)切除后通常推薦含鉑輔助治療。大部分LS-SCLC診斷時(shí)有縱膈淋巴結(jié)受累，最優(yōu)治療方案是化療和放療聯(lián)合，與單獨(dú)化療相比能改善生存和疾病局部控制。

不過(guò)LS-SCLC的最佳放療方案仍有爭(zhēng)議，Turrisi研究中納入417例患者，隨機(jī)接受45Gy，1.8Gy1次/日，25次或1.5Gy2次/日，30次，同時(shí)聯(lián)合使用順鉑和依托泊苷（EP），中位隨訪(fǎng)近8年，中位生存有明顯差別，1次/日組19個(gè)月，2次/日組23個(gè)月。然而因后勤保證問(wèn)題，2次/日治療方案廣泛實(shí)施受限，而且45Gy1次/日和2次/日治療的生物學(xué)效應(yīng)也不相同。另有研究評(píng)估60-70Gy1/日放療聯(lián)合化療，最大耐受劑量為70Gy，該方案也被認(rèn)為安全有效。

最近CONVERT研究納入547例患者，接受45Gy2次/日，30次或66Gy1次/日，33次，同時(shí)聯(lián)合4-6療程EP，中位隨訪(fǎng)45個(gè)月，中位OS1次/日組25個(gè)月，2次/日組30個(gè)月，二組毒性無(wú)顯著差別。這項(xiàng)研究未能證實(shí)1次/日方案更優(yōu)，未能確認(rèn)二種方案的等效性，因此45Gy2次/日，30次仍是標(biāo)準(zhǔn)治療，但1次/日60-70Gy更方便執(zhí)行，對(duì)于LS-SCLC二種方案均可接受。CALGB30610/RTOG研究將進(jìn)一步明確這一問(wèn)題。最佳放療時(shí)間是在化療的前2個(gè)周期進(jìn)行。

LS-SCLC優(yōu)選的基石化療方案是順鉑聯(lián)合依托泊苷，研究顯示與環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿（CEV）方案相比，EP的中位生存14.5個(gè)月，優(yōu)于CEV的9.7個(gè)月，2年OS分別為25%和10%，NCCN推薦EP方案化療4-6療程。

對(duì)放化療后獲得完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定的患者推薦預(yù)防性顱腦放療（PCI）。Meta分析顯示完全緩解患者PCI可改善3年生存5.4%，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率減少25.3%。PCI標(biāo)準(zhǔn)治療為25Gy，避開(kāi)海馬區(qū)的全腦放療（HA-WBRT）用于SCLC的臨床研究正在進(jìn)行中。

廣泛期SCLC：全身治療

廣泛期SCLC通常認(rèn)為不可治愈，姑息性治療延長(zhǎng)生命、減少癥狀，最常使用的全身治療仍是鉑劑聯(lián)合依托泊苷，目前其它方案均未超越該方案，近30年來(lái)一直是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療。該方案治療反應(yīng)率44%-78%，因此也作為首選方案控制有癥狀疾病，NCCN指南建議因SCLC導(dǎo)致?tīng)顟B(tài)差的患者也可考慮全身治療，許多患者在治療后癥狀改善，雖然中位OS只有9-11個(gè)月，但快速獲得治療反應(yīng)的可靠性大，只是反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短，長(zhǎng)期結(jié)果很差。

伊立替康聯(lián)合卡鉑或順鉑（IP）也是SCLC可接受的一線(xiàn)治療方案，日本研究中IP方案的中位OS優(yōu)于EP，分別為12.8個(gè)月和9.4個(gè)月，1年生存率58.4%和37.3%。后續(xù)在美國(guó)、加拿大和澳大利亞進(jìn)行的研究未能證實(shí)IP優(yōu)于EP，但二組療效相似，耐受性亦相似，EP組有更高的中性粒細(xì)胞減少和貧血，IP組有更高的腹瀉發(fā)生率。因此除日本外鉑劑聯(lián)合依托泊苷通常作為標(biāo)準(zhǔn)治療，但鉑劑聯(lián)合依立替康亦可接受。

另有研究比較了順鉑和卡鉑治療ES-SCLC療效，二者的反應(yīng)率、中位PFS和OS相似，但卡鉑組的血液學(xué)毒性發(fā)生率更高，順鉑組的非血液學(xué)毒性更高，所以卡鉑和順鉑均可作為一線(xiàn)治療。

伊立替康是唯一FDA和EMA均批準(zhǔn)的SCLC二線(xiàn)用藥，靜脈拓普替康也進(jìn)行了SCLC二線(xiàn)治療研究，1.5mg/m2第1-5天，難治和敏感患者的ORR分別為6.4%和37.8%，中位OS分別為4.7和6.9個(gè)月；另有研究比較靜脈拓普替康和CAV方案，ORR分別為24.3%和18.3%，中位OS分別為25.0周和24.7周，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。口服拓普替康2.3mg/m2第1-5天獲得FDA和EMA批準(zhǔn)用于二線(xiàn)SCLC治療，與最佳支持治療相比，可改善中位OS，減慢生活質(zhì)量下降、較好的癥狀控制。如患者一線(xiàn)和二線(xiàn)的無(wú)治療間隔＞90天，則口服和靜脈拓普替康的有效性和耐受性相似。

目前尚無(wú)其它藥物在二線(xiàn)治療中超越拓普替康，但有多種方案療效堪比拓普替康，包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱和替莫唑胺。無(wú)論哪種細(xì)胞毒治療方案，如患者是敏感性疾病（一線(xiàn)治療完成后＞90天復(fù)發(fā)）則療效優(yōu)于耐藥難治性疾病，治療反應(yīng)率分別為27.7%和14.8%，中位OS分別為7.7個(gè)月和5.4個(gè)月。二線(xiàn)治療及后續(xù)治療的選擇不同醫(yī)師間變化較大，與患者特征和醫(yī)師偏好有關(guān)。目前尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的三線(xiàn)治療。

近期數(shù)據(jù)證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑也對(duì)部分復(fù)發(fā)SCLC有治療活性，Checkmate-032研究中患者接受納武單抗單藥或與CTLA4抑制劑伊匹單抗聯(lián)合，最近數(shù)據(jù)更新顯示ORR分別為11%和22%，3-4級(jí)毒性頻度分別為12%和37%，無(wú)論鉑劑是否敏感、治療次數(shù)或PD-L1狀態(tài)，均可見(jiàn)到治療反應(yīng)。目前NCCN推薦納武單抗±伊匹單抗作為復(fù)發(fā)SCLC的治療。

最近研究顯示腫瘤突變負(fù)荷（TMB）可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療SCLC反應(yīng)有預(yù)測(cè)作用，探索性分析Checkmate-032研究，評(píng)估腫瘤TMB，發(fā)現(xiàn)高TMB患者的結(jié)果優(yōu)于TMB中低患者，這個(gè)結(jié)果在納武單抗+伊匹單抗組更突出，TMB高和TMB中低患者的反應(yīng)率分別為46.2%、16.0%和22.2%，中位PFS分別是7.8個(gè)月、1.3個(gè)月和1.5個(gè)月，中位OS分別為22.0個(gè)月、3.6個(gè)月和3.4個(gè)月，上述結(jié)果需要進(jìn)一步前瞻性研究。

廣泛期SCLC：放療

PCI通常推薦用于LS-SCLC患者放化療后，在ES-SCLC中的作用仍有爭(zhēng)議。最初支持PCI的證據(jù)來(lái)自EORTC22993研究，結(jié)果顯示能明顯減少有癥狀腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、增加中位OS，但該研究中腦CT或MRI圖像在診斷和隨診時(shí)均缺乏，而且PCI還會(huì)減低短期內(nèi)生活質(zhì)量和長(zhǎng)期認(rèn)知功能。最近一項(xiàng)日本研究在中期評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)PCI雖能減低腦轉(zhuǎn)移，但并不能轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢(shì)，因此PCI前應(yīng)仔細(xì)衡量獲益。未接受PCI患者應(yīng)規(guī)律腦MRI隨訪(fǎng)，一旦發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移立即全腦放療。接受PCI的患者也會(huì)出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移，亦應(yīng)隨訪(fǎng)，但挽救性手段有限。

多數(shù)ES-SCLC初始對(duì)化療有反應(yīng)，但最終肺部疾病會(huì)發(fā)生進(jìn)展，對(duì)有癥狀的疾病進(jìn)展，可給予姑息放療。由于局部疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，鞏固性肺部放療，特別是肺外疾病負(fù)荷較小時(shí)的肺部放療是否有必要？一項(xiàng)單中心研究證實(shí)化療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移完全緩解且至少肺部疾病部分反應(yīng)者接受肺部放療和PCI能改善局部控制和OS；另有單臂研究證實(shí)肺部放療能改善有限肺外疾病負(fù)荷患者的局部疾病控制；CREST/NTR1527研究證實(shí)加入肺部放療能改善2年OS；meta分析顯示鞏固性肺部放療能改善OS20%，改善PFS25%。因此對(duì)化療有反應(yīng)且主要是肺內(nèi)疾病負(fù)荷的患者應(yīng)考慮鞏固性肺部放療。

多處轉(zhuǎn)移灶的鞏固性放療也有探討，RTOG0937研究顯示化療后可獲完全和部分緩解的患者鞏固性放療可改善無(wú)進(jìn)展生存，但未改善OS，需要進(jìn)一步探討究竟哪些多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者能獲益于鞏固性放療，但根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)不推薦ES-SCLC多發(fā)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行鞏固性放療。

評(píng)論

SCLC的治療在幾十年內(nèi)一直停滯不前，不過(guò)現(xiàn)在有了新的突破的可能，SCLC的分子特征研究帶來(lái)了新的治療靶點(diǎn)，而不再是以往單純的尋找細(xì)胞毒性治療。不過(guò)前路仍長(zhǎng)，希望在不久的將來(lái)可以看到突破性進(jìn)展。