2009年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予因發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶如何保護染色體的三位學者。從此拉開了端粒酶研究的熱潮，全球眾多科學家期望從端粒酶的研究中尋找攻克癌癥的鑰匙。美國加州大學伯克利分校分子與細胞生物學助理教授DirkHockemeyer發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，細胞無限增殖起到關鍵作用，而端粒酶在其中的作用遠比想象復雜得多，其研究成果在線發(fā)表于8月17日的頂級期刊《Science》上。

使細胞無限增殖的突變在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中非常關鍵，但是加州大學伯克利分校分子與細胞生物學助理教授DirkHockemeyer進行的一項新研究表明，細胞無限增殖的過程遠比最初的想象還復雜。該研究使用培養(yǎng)的基因工程細胞研究了無限增殖過程，并跟蹤了皮膚細胞從一顆痣進展為惡性黑色素瘤的過程。研究顯示，端粒酶在癌癥中起到更復雜的作用。

據(jù)了解，端粒酶是細胞無限增殖過程的核心，該酶可讓染色體在經(jīng)常分裂的細胞中保持健康。端粒酶可延長染色體末端的端粒，在每次細胞分裂期間，這些端粒就會變短。當端粒太短時，染色體末端彼此間連接在一起，當細胞分裂時，這會造成破壞，在大多數(shù)情況下會殺死細胞。

實際上，這并不是端粒酶第一次引起學界的關注。加州大學伯克利分校的ElizabethBlackburn和CarolGreider教授以及哈佛大學JohnSzostak教授于上世紀80年代發(fā)現(xiàn)了端粒酶及其作用，并于2009年榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

由于端粒隨著細胞的老化而變短，因此科學家推斷，永遠不會變老的癌癥細胞會使正常情況下不產(chǎn)生端粒酶的細胞不斷生成端粒酶，從而導致細胞無限增殖，細胞內(nèi)的端粒也保持無限長。據(jù)估計，90%的所有惡性腫瘤使用端粒酶實現(xiàn)無限增值，各種癌癥治療方法也都關注于如何降低腫瘤中端粒酶的產(chǎn)生。

“我們的研究結(jié)果表明，將推動癌癥和端粒酶形成的最早期過程作為治療靶點具有一定的意義。同時也意味著，端粒生物學特征在癌癥進展極早期中的作用被遠遠低估。”該文章的通訊作者、DirkHockemeyer說，“我們在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象非?？赡茉谄渌┌Y類型中也同樣存在。”

從痣到癌

Hockemeyer和他的同事與UCSF的皮膚病理學家BorisBastian及其團隊合作，發(fā)現(xiàn)該無限增殖化是兩步過程，第一步由非常低水平的端粒酶突變驅(qū)動。該突變是啟動子的突變，位于端粒酶基因的上游區(qū)域，被稱為TERT。TERT可調(diào)節(jié)端粒酶產(chǎn)生的數(shù)量。

4年前，研究者報道，70%的惡性黑色素瘤在TERT啟動子中具有該相同的突變。

Hockemeyer表示，TERT啟動子突變并不會產(chǎn)生足夠多的端粒酶使得癌前細胞無限增殖，但是會延緩正常細胞衰老，允許更多的時間來促成某些改變，使得端粒酶增加。Hockemeyer推斷，端粒酶水平對于延長最短的端粒來說是足夠的，但并不會使這些端粒保持足夠的長度和正常的功能。

如果細胞未能使端粒酶表達上調(diào)，那么細胞也不能無限增殖，并因細胞分裂時染色體貼在一起然后破碎而最終死于端粒的縮短。

具有TERT啟動子突變的細胞更可能上調(diào)端粒酶活性，從而保證細胞在端粒非常短的情況下繼續(xù)生長。

不過，Hockemeyer說，端粒酶水平也并不是足夠多，其結(jié)果是造成了存活的突變細胞存在一些未保護的染色體末端，從而造成突變和進一步的腫瘤形成。

“在我們的研究之前，人們已經(jīng)假設，在TERT啟動子中僅獲得這一個突變就足以使細胞無限增殖；當其發(fā)生時，端?？s短就出現(xiàn)了不平衡。”Hockemeyer說，“我們的研究表明，TERT啟動子突變不足以立刻阻止端粒的縮短。”

然而，究竟是什么最終造成端粒酶活性上調(diào)從而使細胞無限增殖還是未知的。

Hockemeyer說，這不可能是因另外一個突變造成的，但有可能是表觀遺傳學改變，影響了端粒酶基因的表達，或者是轉(zhuǎn)錄因子或結(jié)合到端粒酶基因啟動子上游的其他調(diào)節(jié)蛋白表達的改變造成的。“我們有證據(jù)顯示，這就是細胞無限增殖的第二步，并且第二步已經(jīng)發(fā)生，當端粒嚴重縮短或端粒功能不正常和驅(qū)動基因不穩(wěn)定時，就會開啟這步。”Hockemeyer說。

是回顧而非驚喜

雖然多數(shù)癌癥貌似需要端粒酶而變成無限增殖，但是已知僅有10%~20%的癌癥在端粒酶基因的啟動子上游具有單核苷酸的改變。然而，這些明確的癌癥中，包括約70%的黑色素瘤和50%的肝和膀胱癌。

Hockemeyer說，支持TERT啟動子突變會上調(diào)端粒酶水平的證據(jù)經(jīng)常是矛盾的：癌癥細胞有端?？s短的染色體增多的趨勢，然而較高水平的端粒酶會產(chǎn)生更長的端粒。

根據(jù)新理論，因端粒酶水平的增加僅可以維持端粒而不會進一步延長端粒，所以癌前細胞中的端粒會縮短。

“我們的研究使得這些矛盾的信息得以調(diào)和。”Hockemeyer說。

結(jié)果也解決了另一個不合常理的結(jié)果：具有較短端粒的患者對黑色素瘤更具抵抗力。Hockemeyer說，其原因為如果TERT啟動子突變促成了癌前病變（痣）向黑色素瘤進展，那么具有較短端粒的人，因端粒酶水平增加前會造成細胞死亡并且變得無限增殖，而具有更高的幾率變成黑色素瘤患者。

此研究也涉及了人類多能干細胞分化的細胞中基因工程化的TERT啟動子突變，以及隨后的向細胞無限增殖的進展趨勢。這些結(jié)果與UCSF的HelenDiller家庭綜合癌癥中心患者皮膚病變中觀察到的進展完全相同，并在Bastian領導的臨床腫瘤基因組學實驗室予以了檢驗。

點評：

腫瘤專家不僅瞄準端粒酶作為下一個潛在的治療靶點，如今，多個科學團隊也已研究出，端粒酶在腫瘤預后和預測中的作用。如，一篇發(fā)表在《NatureCellBiology》上的文章顯示，慢性炎癥是目前公認的許多類型癌癥、自身免疫性疾病以及代謝性疾病等的根本誘因，而端粒酶是癌癥患者發(fā)生慢性炎癥的一個主要促動因素；一篇發(fā)表在《CancerDiscovery》上的研究顯示，端粒長度可作為前列腺癌預后指標；同時，另一項發(fā)表在《CancerEpidemiolBiomarkersPrev》研究表明，端粒長度越短患胰腺癌風險越高。相信，在科學家的不斷努力下，端粒酶會在腫瘤的治療中發(fā)揮更大的作用。